Inaugurado el 30 de noviembre de 1837 con un discurso de Pedro Gómez de la Serna, jefe político de la provincia de Guadalajara en el desamortizado Convento de San Juan de Dios. Fue fundado con los fondos de la desaparecida Universidad de San Antonio de Porta Coeli de Sigüenza y pasa por ser el instituto de educación secundaria más antiguo de España. Nació bajo la dirección de Dionisio Hermosilla, pero la escasa asistencia de alumnos y el régimen moderado hizo clausurarlo. En noviembre de 1855 reabre provisionalmente sus puertas y con carácter definitivo el 31 de enero de 1857 (la solemne apertura fue celebrada el 16 de septiembre de 1858 con discurso del catedrático de matemáticas Zacarías Acosta Lozano). El aumento de las matrículas hizo necesario que se trasladaran a otro edificio, el Convento de la Piedad, también desamortizado, donde pasó a ser concodico como instituto Brianda de Mendoza, ntigua propietaria del Convento de la Piedad donde estuvo ubicado el instituto hasta 1972. Allí convivió con la Diputación Provincial de Guadalajara y con la Biblioteca Pública, con quien se integra en 1864, ejerciendo los catedráticos del centro educativo como bibliotecarios.

Durante sus más de 150 años de existencia han pasado por el instituto prestigiosos profesores como José Julio de la Fuente, Tomás Escriche Mieg, Hermenegildo Giner de los Ríos, Francisco Fernández Iparraguirre, Manuel Sanz Benito, Hilarión Guerra Preciado, José Rogerio Sánchez, Juan Dantín Cereceda, Segundo Sabio del Valle, Gabriel María Vergara Martín, Jorge Moya de la Torre, Marcelino Martín González del Arco y Fernando Borlán.

En 1972 el Instituto se muda a un nuevo edificio.