Comenzó su carrera política sirviendo de paje a Fernando el Católico; destacado en el ejercicio de las artes militares, acompañó a su padre en la conquista de Navarra, en 1512. Luchó junto a Carlos, I de España, en la Guerra de las Comunidades, Italia, Flandes y Alemania.

Fue virrey del Nápoles entre el de 4 septiembre de 1532 hasta su fallecimiento, el 21 de febrero de 1553. Había sucedido al cardenal Pompeyo Colonna, quien estuvo en el cargo desde 1530 a 1532.

Su llegada a la Nápoles marcó un punto de inflexión en la historia del virreinato. Los veinte años de su administración se caracterizaron por una reorganización y cambios socio-políticos y económicos y de planificación importante. Convirtió a la ciudad de Nápoles en uno de los bastiones del Imperio español.

En 1537 rechazó el ataque de los turcos a Nápoles.

Actuó como mecenas y embelleció Nápoles con la ayuda de Juan Bautista de Toledo.

Otros cargos:

- Capitán general de los ejércitos de Italia.

- Mayordomo mayor del rey.

- Consejero de Estado.

Hijo de Fadrique Álvarez de Toledo y Enríquez de Quiñones, II duque de Alba de Tormes y Isabel de Zúñiga y Pimentel, Condesa de Sevilla

Hermano de Fernando Gerardo Alvarez de Toledo y Rosas; Diego de Toledo; Aldonza Leonor Álvarez de Toledo; Elvira Alvarez de Toledo; Leonor Álvarez de Toledo y Zuñiga y 1 otro

Casado en primeras nupcias con María Osorio Pimentel, II marquesa de Villafranca del Bierzo; hija de Luis Pimentel, I marqués de Villafranca del Bierzo y de Juana Osorio. De este matrimonio tuvo la siguiente descendencia:

-Leonor Álvarez de Toledo y Osorio, mujer de Cosme I de Médici, II Duque de Florencia;

-Fadrique Álvarez de Toledo Osorio, III marqués de Villafranca del Bierzo;

-García Álvarez de Toledo Osorio, IV marqués de Villafranca del Bierzo;

-Ana de Toledo Osorio, mujer de Lope Osorio de Moscoso, III Conde de Altamira;

-Juana de Toledo, esposa de Fernando Jiménez de Urrea, II conde de Aranda;

-Isabel de Toledo, casada con Gian Battista Spinelli, III duque de Castrovillari;

-Luis de Toledo, comendador de la Orden de Santiago.

Casado en segundas nupcias con Vincenza Spinelli, hermana de su yerno Gian Battista como hija de Fernando Spinelli, II duque de Castrovillari, y de Diana Acquaviva de Aragón.

De su relación con una dama napolitana casada tuvo un hijo bastardo nacido en 1536, Raphael Cossin Rubio.