Perteneciente a la familia Muzzarelli que estaba dividida en dos ramas: la original, boloñesa, que se extinguió en el siglo XVII, y la de Ferrara.

Entró en el convento dominico de Bolonia en 1525, siendo nombrado prior en 1547, pero su elección fue cancelada debido a que el cargo era incompatible con el de lector. Participó como teólogo del Concilio de Trento, entre 1547 y 1549, y fue nombrado inquisidor en Bolonia en 1548. Dos años después alcanzó el priorato del convento dominico de Bolonia aunque su permanencia en el cargo se dilató únicamente dos meses ya que fue reclamado por Julio III como Maestro del Sacro Palacio.

Entre 1551 y 1552 trató de coordinar el amplio operativo antiherético que surgió de las acusaciones de Peter Manelfi, viajando a Venecia, Ferrara, Bolonia y Florencia. Pero sobre todo jugó el papel de informante y hombre de confianza del Papa contra la Inquisición romana. En diciembre de 1553 Muzzarelli fue recompensado por el Papa nombrándole arzobispo de Conza, en el Reino de Nápoles y, poco después, como nuncio ante la corte imperial de Carlos V.

Después de la muerte de Julio III y durante el breve pontificado de Marcello Cervini, que ascendió al trono papal con el nombre de Pablo IV, la posición Muzzarelli se hizo insostenible. En 1556 regresó a Roma, donde, un año después, fue nombrado consultor del Santo Oficio.