Natural de Portugal, emigró a Amberes con su tío Diogo Nasi y allí se relacionó con el banquero Abraham Benveniste, gracias al cual entró en contacto con los círculos cortesanos. Pero la necesidad de fingir ser cristiano le impulsó a emigrar a Turquía, pasando previamente por Venecia en 1549.

Nasi pidió a Venecia una isla para establecer a los judíos refugiados pero la petición fue denegada y la comunidad judía fue expulsada de la República en el año 1550. La confiscación de bienes a sus parientes le hizo pedir la intercesión del Sultán y gracias al influyente político judío Moisés Hamon, Solimán el Magnífico se interesó por el tema al ver las ventajas de la instalación de familias judías en territorio otomano. Consiguió la liberación de Nasi y de sus familiares, que estaban arrestados, y la devolución de sus propiedades. Las negociaciones duraron dos años y Nasi llegó a Estambul en 1554, un año después de que llegase su tía Beatriz Méndez o Gracia Nasi, rica judeoconversa. Su familia fue protegida por el sultán, volviendo a practicar en libertad el judaísmo.

Aunque el emperador le había hecho caballero para que no renegara de la fe cristiana, finalmente volvió al judaísmo, adoptando el nombre de Josef Nasi y contrajo matrimonio con la hija de Gracia Nasi.

Duque de Naxos de 1566 al 1579.