Hijo de Pier Luigi Farnese (1503-1547), condottiero destacado en las guerras italianas al servicio de Venecia, del Imperio o al suyo propio, hijo natural, legitimado en 1505, del cardenal Farnese (1468-1549); su madre Girolama Orsini (1503-1570), de la no menos ilustre familia Orsini, era hija de los condes de Pitigliano. El matrimonio tuvo además otros cuatro hijos: Octavio, sucesor en los estados de su casa, Ranuccio, que también llegaría a cardenal, Vittoria, que sería duquesa de Urbino por su boda con Guidobaldo II della Rovere, y Horacio, que casó con la princesa Diana de Francia.

Fue nombrado administrador de la diócesis de Parma, y con solo 14 años, cardenal de Sant'Angelo in Pescheria.

Recibió muchos otros cargos y beneficios, favorecido por su relación familiar con el Papa: vicecanciller papal, en el título de San Lorenzo in Damaso, en el arzobispado de Avignon en Francia y el de Monreale en Sicilia; administrador de la sede de Jaén que mantuvo poco tiempo por las protestas de Carlos I; gobernador de Tivoli; arcipreste de la Basílica de Santa María la Mayor y de la de San Pedro; administrador de las sedes de Massa marittima y Cavaillon y del Patriarcado Latino de Jerusalén, todo ello antes de cumplir los treinta.

Paralelamente, bajo la tutela de su abuelo Paulo III y del secretario Marcello Cervini, comenzó su carrera en asuntos de estado desempeñando varias misiones diplomáticas.

Participó en los cónclaves en que fueron elegidos papas Julio III, Marcelo II, Paulo IV, Pío IV, Pío V, Gregorio XIII, Sixto V; fue administrador de Tours en 1553-54, Cahors en 1554-57, Viviers en 1554, Spoleto en 1555-62, Benevento en 1556-58; protopresbítero en 1564 y cardenal obispo de Sabina al mes siguiente, de Frascati en 1565, de Porto-Santa Rufina en 1578, de Ostia-Velletri y Decano del Colegio Cardenalicio desde 1580, cardenal protector de los reinos de Sicilia, Aragón, Portugal, Polonia, Alemania y de las repúblicas de Génova y Ragusa, de los benedictinos y de los servitas.