Nieto de Galeazzo Caracciolo, el líder aragonés que participó en la empresa de la liberación de la ciudad de Otranto por los turcos otomanos, era hijo de Nicola Antonio (llamado Colantonio) y Julia Della Leonessa, que era sobrina de parte madre del papa Pablo IV. Por los servicios prestados, primero como mayordomo de palacio, y después, en 1536, en el séquito de la armada en la Provenza, el rey Carlos V le concedió el Toisón de Oro. En 1537 se casó con Vittoria Carafa del ducado de Nocera, con la que tuvo seis hijos.

Frecuentando las salas de la corte imperial, Caracciolo entró en contacto con el círculo de Juan de Valdés, sufriendo especialmente la influencia de Pedro Mártir Vermigli y Bernardino Ochino. Maduró la elección de la conversión a la Reforma, llendo varias veces a Alemania, donde se dedicó a la lectura de las obras de Lutero. Ante el riesgo de ser capturado por Carlos V, que había oído de sus discursos comprometedores en materia religiosa, en la primavera de 1551 se exilió voluntariamente en Ginebra, donde se convirtió en un calvinista. Al final del año fue uno de los organizadores de una iglesia reformada italiana en la ciudad, a la cabeza de la que fue elegido Lattanzio Ragnone. Caracciolo obtuvo la ciudadanía de Ginebra en 1555 y en 1559 fue elegido para el Consejo de doscientos.

En 1559 obtuvo el divorcio de su mujer Vittoria Carafa, y al año siguiente se casó con la francesa Anna Framery, con la que no tuvo hijos.

Carlos V lo excluyó de la línea de sucesión familiar (1555) en favor de su hijo Colantonio, que ayudaba económicamente a su padre en el exilio.