El 30 de octubre de 1558 Tristán de Luna y Arellano fue nombrado gobernador y capitán general de La Florida y Punta de Santa Elena por el Virrey Luis de Velasco, poniendo a su cargo la expedición para la conquista, poblamiento y evangelización del territorio. La Florida había sido oficialmente descubierta en 1513 por Ponce de León e inicialmente explorada años antes por Diego de Miruelo, Álvarez de Pineda, Vázquez de Ayllón, Pánfilo de Narváez y Hernando de Soto. El objetivo era ahora fundar tres poblaciones permanentes: una en el puerto de Ochuse, otra en el interior en la provincia de Coosa (actual noroeste de Alabama) y otra en la Punta de Santa Elena (actual Port Royal en Carolina del Sur). Con ello se pretendía establecer una conexión segura del corazón del Virreinato con la costa atlántica y aumentar la protección frente a los ataques y asentamientos de ingleses y franceses. Los 13 barcos partieron de Veracruz el 11 de junio de 1559 y llegaron a la bahía de Ochuse el 14 de agosto. Los miembros de la expedición sufrieron un huracán y numerosas penalidades, y finalmente la empresa resultó fallida, aunque se fundó la ciudad de Pensacola (Florida) el primer poblamiento español en los Estados Unidos.