El monasterio de Santa María de Sigena fue fundado en 1188 por doña Sancha de Castilla, esposa de Alfonso II de Aragón, en unas tierras recién conquistadas y ubicado estratégicamente entre Huesca, Zaragoza y Lleida, en un lugar de paso obligado para la corte itinerante. Por este motivo el monasterio también fue utilizado como depósito de documentos de la cancillería real en los siglos XIII y XIV, de los reyes Pedro II y Jaime I, tales como acuerdos y pactos con los reinos de Castilla y Navarra, la conquista de Valencia y Mallorca y la administración de los territorios occitanos, hasta que se llevó a cabo la organización del Archivo real en Barcelona por Jaime II. Asimismo, desempeñó una labor repobladora en los Monegros, zona donde la población era escasa debido a sus condiciones geográficas y climáticas.

El lugar elegido para su fundación era una encomienda de la Orden de San Juan de Jerusalén dependiente de la castellanía de Amposta, que incluía los términos Sena y Sigena que habían sido concedidos por Ramón Berenguer IV a los sanjuanistas en 1157. Por otro lado, su vinculación con la nobleza y la realeza aragonesas fue muy estrecha, de modo que la mayoría de las monjas eran de esta procedencia, lo que además llevó a que se convirtiese en panteón real.

Sigena fue un monasterio dúplice, pues allí existía ya una casa masculina junto a la cual se edificó la nueva residencia femenina. Los frailes se encargaban del culto y de la asistencia espiritual de las monjas y de las poblaciones dependientes del monasterio, así como de la administración de sus propiedades, aunque con la supervisión de la priora antes de tomar un acuerdo. La particularidad de Sigena fue que la comunidad masculina quedó bajo la autoridad de la priora, que a su vez dependía del castellán de Amposta, en cuya jurisdicción se encontraba el monasterio. Con todo, la reina doña Sancha pretendió desde el primer momento que su fundación gozase de autonomía con respecto a la castellanía, y que en cierto modo siempre mantuvo.

Con la llegada de los franceses durante la Guerra de la Independencia el monasterio fue saqueado. Fue desamortizado con Mendizábal, aunque debido a que su venta fue declarada nula en 1857 por defecto de forma la comunidad acabó regresando. Peores consecuencias tuvieron el incendio y saqueo del monasterio en agosto de 1936, y aunque los trabajos de restauración se iniciaron tras la Guerra Civil, la escasez de presupuesto los ralentizó hasta que en 1988 se les dio mayor impulso con la restauración de la Sala Capitular. En 2004 se acometió la restauración del claustro, el dormitorio, los muros y las torres exteriores.

En la década de 1980 las monjas de San Juan de Jerusalén abandonan el monasterio. Desde 1985 lo habitan un grupo de religiosas de la Familia monástica de Belén, de la Asunción de la Virgen y de San Bruno.