Colegio inaugurado el 18 de octubre de 1607 en Antigua Guatemala bajo la advocación de San Lucas. En 1611 obtuvieron unos terrenos muy cerca de la Catedral de Antigua Guatemala por medio de una donación de propiedades que pertenecían a los descendientes del cronista Bernal Díaz del Castillo.

Entre 1610 y 1620 se amplió la actividad docente del colegio y la economía de la orden mejora. Parte del dinero se utilizó para construir la casa y la iglesia, que fueron terminadas el 18 de julio de 1626. Para el edificio de aulas solicitaron al rey nuevos fondos para la construcción en 1628. En 1646 se nombra fundador del colegio a Justiniano Chavarri, regidor de Guatemala, el cual proveía de todo lo necesario para el mantenimiento anual del templo. Con las donaciones de los vecinos se hizo posible que se construyera un colegio con doble corredor alto y bajo y que albergara también los aposentos de los miembros de la orden. En el colegio se recibían gratuitamente niños a partir de los ocho años de edad e impartían, además de las primeras letras, clases de gramática, retórica, filosofía y teología.

En 1653 el colegio contaba con solamente trece religiosos, sin embargo, los jesuitas tenía una presencia importante en la vida educativa y cultural de la Capitanía General de Guatemala. El colegio de San Lucas era el más prestigioso de la ciudad, formando a la mayor parte de las elites del reino. La mayoría de los estudiantes eran laicos y solían conseguir las mejores posiciones entre los graduados de la Real y Pontificia Universidad de San Carlos.

El 29 de septiembre de 1717 el terremoto de san Miguel dejó inhábil el edificio de San Lucas. Tres años después, los jesuitas habían conseguido reconstruir el edificio, pero en 1751 el terremoto de San Casimiro volvió a dañar el edificio. Tras la Pragmática Sanción de Carlos III en 1767 y expulsión de los jesuitas el colegio se clausuró.

Desde 1865 se instaló entre sus muros una fábrica de tejidos. En 1912, con fines comerciales, el edificio pasó a convertirse en mercado cantonal hasta el terremoto de 1976. En 1979 fue incluido​ dentro de la inscripción de Antigua Guatemala como Patrimonio de la Humanidad. Posteriormente albergó un mercado de artesanías, hasta que en 1992, la Agencia Española de Cooperación Internacional para el Desarrollo adquiere el compromiso de restaurar​ las instalaciones a cambio de tomar​ el antiguo Colegio para un Centro de Formación Internacional, con el visto bueno del Consejo Nacional para la Protección de La Antigua Guatemala (CNPAG)