Conocida como la Catedral Primada de Indias o de América, por ser la primera sede episcopal erigida en América, tiene sus orígenes en la bula de Julio II Illius fulciti con fecha 15 de noviembre de 1504 por la que creaba en la isla Española tres diócesis con sus respectivos prelados, otorgando a la de Santo Domingo el carácter de metropolitano. Sin embargo, la intervención de Fernando el Católico la dejó sin efecto.

Habrá que esperar al 8 de agosto de 1511 para que el pontífice expidiera una nueva bula por la que creaba las diócesis de La Concepción (de la Vega) y Sto. Domingo en La Española, y la de San Juan en Puerto Rico, todas dependientes del arzobispado de Sevilla. Se eligió al franciscano García de Padilla como obispo de Santo Domingo, siendo consagrado como tal en mayo de 1512 en la ciudad de Burgos. Quedaba erigida de este modo la Santa Iglesia Catedral de Santo Domingo, la sede episcopal y el cabido catedralicio. Años más tarde, el 12 de febrero de 1546, por la bula Super Universas de Paulo III se convertía el obispado en sede metropolitana y su prelado en arzobispo.

Aunque el terreno había sido comprado y bendecido en tiempos del obispo Padilla, fue durante el episcopado de Alejandro Geraldino (1516-1524), primer obispo que residió en su sede, cuando se iniciaron las obras de la catedral (en 1521 se bendijo y colocó la primera piedra), siendo consagrada en 1541 por su Alonso de Fuenmayor (1538-1554) y dedicada a Santa María de la Encarnación. No obstante, aún tardaría unos años en finalizarse.

Por medio de la bula Divinis praeceptis emitida por Pío VII el 28 de noviembre de 1816 se le concedió el título de Primado de Indias. Por el breve Inter Americae del 14 de junio de 1920 el papa Benedicto XV le otorgó el título, derechos y privilegios de Basílica Menor. Todo ello fue incluido y ratificado en el concordato celebrado entre la Santa Sede y la República Dominicana 16 de junio de 1954