Los primeros jesuitas españoles en Filipinas, Alonzo Sánchez y Antonio Sedeño, llegaron en 1581 como misioneros. Eran los custodios de la ratio studiorum, el sistema de educación jesuita desarrollado hacia 1559. Una década después de su llegada, la Compañía, a través del P. Antonio Sedeño, fundó la Universidad de San Ignacio en 1590, concebida originalmente como una escuela para preparar a los jóvenes para el sacerdocio. Sin embargo, no fue hasta 1595 cuando se inauguró formalmente el colegio, en el que inicialmente se enseñaba gramática latina y "casos de conciencia" a los sacerdotes y candidatos al sacerdocio. El apoyo para construir el colegio provino de una donación del capitán Esteban Rodríguez de Figueroa.

El colegio se ubicó originalmente al sur de la esquina de la calle Real de Palacio y la calle Escuela en Intramuros. Primero se llamó Colegio de Manila y se rebautizó como Colegio de San Ignacio en 1626 en memoria de San Ignacio de Loyola.

El Colegio de Manila también era referido regularmente en los libros de historia como Colegio Seminario de San Ignacio, Colegio Máximo de San Ignacio, o simplemente Colegio de San Ignacio, posiblemente para distinguirlo del Colegio de San José.

En 1621, el Colegio de Manila fue autorizado por el Papa Gregorio XV, a través del Arzobispo de Manila, para otorgar grados en teología y artes. Dos años después la autorización fue confirmada por Felipe IV de España y elevó el colegio a universidad, convirtiendo así a la Universidad de San Ignacio en la primera universidad real y pontificia de Filipinas y de Asia.

El 17 de mayo de 1768 llegó a Manila el real decreto por el que se expulsaba a la Compañía de Jesús de España y del Imperio español. Entre 1769 y 1771, los jesuitas de Filipinas fueron trasladados a España y desde allí deportados a Italia. Los jesuitas entregaron el San Ignacio a las autoridades civiles españolas en 1768, cerrando así la institución.

Después de la expulsión de los jesuitas, los edificios de San Ignacio se transformaron en un seminario diocesano. El colegio se convirtió en un colegio de artes liberales bajo una administración secular hasta que fue transferido a los dominicos en 1875. De 1784 a 1880, fue la sede del Real Seminario Conciliar de San Carlos. En 1895, la Universidad de San Ignacio se fusionó con la Facultad de Medicina y Farmacia de la Universidad de Santo Tomás. El Colegio de San José se convirtió en el Seminario de San José del Ateneo Municipal de Manila. Algunos de los edificios de la manzana se convirtieron en el Cuartel de España, lugar donde José Rizal fue juzgado por sedición el 26 de diciembre de 1896.

Durante la ocupación estadounidense, los edificios y todo el recinto sirvieron de cuartel militar para la 31ª Infantería del Ejército de los Estados Unidos hasta 1941.

A principios de la década de 1960, el lugar fue rehabilitado por el gobierno de la ciudad y se construyó un edificio a lo largo de la calle General Luna para alojar a los estudiantes de la Escuela Secundaria de Manila. En 1965, el presidente Diosdado Macapagal promulgó la Ley de la República 4196, que establecía formalmente el Pamantasan ng Lungsod ng Maynila (PLM). El PLM abrió formalmente sus puertas el 17 de julio de 1967, ocupando el antiguo emplazamiento de la Universidad de San Ignacio.