Será Francisco de Borja el que autorice la fundación del Colegio de la Anunciación, a petición de Miguel de Reina, principal artífice y benefactor del Colegio de la compañía en Caravaca.

El maestro de obras sería el hermano Bartolomé de Bustamante, arquitecto y miembro de la Compañía que entonces ya se encontraba como misionero en la ciudad. Se inicia el proceso el 30 de agosto de 1568. En este año Miguel de Reina otorga escritura de fundación ante el escribano Juan de Sarabia.

Con las primeras donaciones, entre ellas 1000 ducados que aporta en testamento, Alonso Muñoz, se construyen una serie de dependencias junto a la ermita de San Bartolomé destinadas a habitaciones para los religiosos y las primeras aulas. Esta sería la primera ubicación del Colegio.

Cuatro años después el rector del Colegio, solicitaría el traslado a un lugar menos ruidoso y con mayor abundancia de agua, su actual ubicación en la calle Mayor. Este nuevo emplazamiento y su edificación es favorecida por las numerosas donaciones y compras de inmuebles y tierras. Algunos de los donantes fueron, los ya citados Miguel de Reina y Alonso Muñoz o Catalina de Otálora.

El traslado se realiza en 1592, permaneciendo en este espacio hasta su expulsión, con motivo del Decreto de Carlos III, en 1767.

En actualidad la Iglesia es propiedad municipal y se utiliza como sala de exposiciones. El Colegio es de propiedad privada y el estado de su fábrica es precario.