Colegio fundado a instancias del clérigo optense Estaban Ortiz, que donó los terrenos y las rentas para su sostenimiento. Las obras se iniciaron en la segunda mitad del siglo XVI, época de la que se conserva el tramo de la fachada situada a la izquierda de la portada del templo. Se construyen las primeras estancias y el templo original. En 1570 llegaron los primeros religiosos y poco tiempo después se pusieron en marcha la escuela de primeras letras y de gramática. Aunque el verdadero objetivo del Padre Ortiz era la creación de una Escuela de Gramática. Fue solicitada en 1577 al cabildo, pero este lo veía incompatible con la escuela de Primeras Letras.

Algunos historiadores apuntan a su consecución, llegando a contar con hasta 350 alumnos.

Durante el primer tercio del siglo XVII, coincidiendo con la primera fase del barroco español, se construyeron la casa conventual, con patio columnado y hermosas estancias abovedadas, y la airosa y esbelta espadaña, que se levanta por encima de toda la construcción. A lo largo de este siglo se realizan diferentes ampliaciones en el colegio, obras que se frenan en el S.XVII cuando se derrumba el templo antiguo para construir uno nuevo, que ocuparía parte de las estancias residenciales ya construidas.

La iglesia iniciada en agosto de 1700 y su diseño se atribuye a los arquitectos Juan de Sierra Torres y Tomás del Campo, siendo concluida tres años después por los maestros Juan de Palacios y Cristóbal de Hernansaiz, que construyen el crucero y transepto del templo.

Expulsados los jesuitas en 1767, el edificio continuó su actividad docente por medio del clero secular. Al quedar el templo sin uso, el día 18 de febrero de 1770 se trasladó a él la parroquia de San Nicolás de Medina, situada anteriormente junto a la puerta de la muralla del mismo nombre.

El monarca, Carlos III(1759-1788), ordenó poner sus armas reales en la portada, y que en lo sucesivo se apellidase Parroquia Real de San Nicolás de Medina.

El 22 de mayo de 1896 perdió su categoría de parroquia y en 1936 toda la decoración fue destruida y el templo quedó gravemente deteriorado.

Actualmente existe un proyecto de rehabilitación para recuperar el edificio, a través de un TEP, para destinarlo después a uso hostelero.