El origen de este Colegio está fuertemente ligado al ducado de Arcos, emparentados con los Ponce León, estirpe aristocrática con gran peso en la ciudad de Marchena y en la provincia de Sevilla.

La fundación y construcción se debe a la iniciativa y cercanía de Doña María de Toledo, esposa de Luis Ponce de León, con la Compañía de Jesús.

Aparte de hacerse cargo de los gastos de construcción del colegio, la duquesa María le donó la quinta parte de su dote en su testamento (1565). Una suma canjeada posteriormente por el pago de un censo anual de 348.216 maravedíes situado sobre los estados ducales, censo que después se transformó en perpetuo y se amplía a 1.000 ducados anuales. La casa de Arcos se convierte, de esta forma, en patrona del colegio de la Compañía en Marchena. A cambio obtendrían el privilegio del patronazgo y el derecho a enterrarse en su templo.La fundación se haría efectiva en 1567.

La visualización del patronato de la Casa de Arcos sobre el colegio de la Compañía de Jesús en Marchena puede observarse muy especialmente en el ritual que se seguía a la muerte de cada duque. Su sucesor debía ir al colegio a tomar posesión de sus derechos como descendiente de la fundadora, cumpliendo con un ritual ante los religiosos.

En 1569 contaba ya con quinientos alumnos. Acogía también a los jóvenes jesuitas estudiantes de humanidades. Esta fuerte unión y dependencia entre la Orden, Colegio y el linaje de los Arcos se debilitaría en 1673, cuando los señores de Arcos trasladaron su residencia a Madrid, para estar cerca de la Corte. En el final de sus días contaba con un profesor de filosofía, tres de retórica y uno de gramática y dos de primeras letras.

Finaliza su actividad con motivo del Decreto de expulsión de los jesuitas, de Carlos III.