Los primeros jesuitas llegaron a Canarias a mediados del siglo XVI, pero es en la segunda mitad del XVII cuando se llevan a acabo las fundaciones de los colegios en las principales ciudades del archipiélago. Los lugares elegidos están estratégicamente seleccionados para ser, no solo espacios dedicados a fines religiosos y educativos, sino también para ser centros de participación en la vida social y cultural de las ciudades.

Juan de Llarena Cabrera, capitán de infantería, en su testamento dona sus rentas y posesiones para fundar en La Orotava un colegio de la Compañía de Jesús. La orden religiosa se comprometía a nombrar para el colegio maestros en las disciplinas de Escritura, Gramática, Artes y Teología y a levantar, junto al colegio, una iglesia con una capilla en la que, una vez finalizada, se colocara el escudo de armas de los patronos y sus restos mortales.

La provincia de Andalucía aceptó la obligación de fundar iglesia y colegio, que quedaría bajo la advocación de San Luís de Gonzaga, jesuita italiano del siglo XVI, patrono de la juventud. La fundación se toparía con el recelo del resto de órdenes religiosas de la isla hasta que el 29 de julio de 1690 los jesuitas obtuvieron la licencia del Real Consejo de Castilla, presidido por el Conde de Oropesa, para fundar el centro en La Orotava.

Para edificar la casa-colegio no se utilizó la casa propiedad del fundador Juan de Llerena sino unos terrenos conocidos como la Huerta del Gofio, un lugar céntrico, urbano y estratégico desde el que poder desarrollar la labor educativa y espiritual en la población. Al igual que el resto de colegios jesuitas en Canarias, el colegio de San Luís de Gonzaga tuvo unos inicios complicados por la crisis socioeconómica que padecía el archipiélago, la rivalidad con el resto de congregaciones religiosas e incluso las reticencias mostradas desde la propia provincia jesuita andaluza.

La traza de este primer edificio se debe al padre Tiburcio de Baeza que finalizó la primera etapa constructiva en 1709, no obstante el proyecto inicial sufrió constantes modificaciones y ampliaciones en las décadas siguientes, teniendo siempre prioridad las instalaciones de las aulas por delante del edificio religioso que, según las fuentes no llegó nunca a darse por finalizado.

El centro de La Orotava funcionó como colegio de primeras letras desde el primer momento y alcanzó sus mejores años en la década de 1740, en la que volvieron las dificultades económicas. Con el decreto de expulsión de Carlos III los jesuitas se vieron obligados a abandonar sus instalaciones. En Canarias fue el Corregidor de Tenerife, Gabriel del Castillo, el que ordenó la salida de los centros de La Laguna y La Orotava, el 24 de abril. En octubre de 1767 se establecía que la enseñanza en las islas se reintegrase a los seglares, disponiendo para ello de los centros que hasta entonces habían sido ocupados por los jesuitas.