La presencia de los primeros jesuitas en Málaga se remonta a 1564, pero no fue hasta principios de 1572 cuando Francisco de Borja aceptó fundar un colegio enviando al provincial Juan de Cañas y Gonzalo Meléndez para gestionar las condiciones de la fundación.

Las fuentes suelen aceptar como fecha de la fundación la del 10 de octubre de 1572, si bien la primera comunidad no quedó oficialmente instalada hasta febrero del año siguiente. Asentados en una residencia propiedad del patronato real, en la que había un hospital y una ermita dedicados a San Sebastián, adquirieron más tarde las casas vecinas para disponer de un solar donde levantar un edificio definitivo.

Se trataba de un espacio céntrico, cercano a la casa del corregidor, la audiencia, la cárcel y las casas del cabildo eclesiástico. Las obras se realizaron según el proyecto de los jesuitas Giuseppe Valeriano y Juan Bautista Villalpando y las primeras aulas y viviendas se finalizaron en 1607. En 1659-60 se levantó el edificio de las "escuelas nuevas", edificio que actualmente se conoce como el de la Sociedad Económica del Amigos del País, y ya en el siglo siguiente, en 1758, el conjunto quedó completo cuando se añadieron las aulas para leer y escribir, ubicadas en la actual calle de San Telmo. En el proyecto de la iglesia participaron los hermanos jesuitas Jorge Zamora, Francisco Díaz de Ribero y Alonso Matías y fue inaugurada en 1630.

La actividad fundamental de los jesuitas fue la docencia, gratuita y abierta, a todo tipo de alumnos con el objetivo de educarlos en "virtud y letras". La enseñanza de la gramática latina comenzó en 1579, de teología moral (desde 1616), filosofía o artes (desde 1642) y teología positiva (en dos cátedras fundadas en 1666 y 1759). También se impartió enseñanza superior, pública y gratuita, antecedente de la Universidad de Málaga y el último nivel añadido fue el de primeras letras en 1758. Además, el colegio servía también para la formación de los propios jesuitas en sus últimas etapas como seminaristas.

Aunque su principal actividad estaba enfocada a la educación y a las misiones, los jesuitas malagueños se dedicaron a asistir a grupos marginados de moriscos, durante su expulsión en 1610, y a los musulmanes esclavos o encarcelados, a los que intentaban catequizar y convertir. También recogían limosnas para atender a cautivos cristianos, presos pobres o huérfanos.

Con la expulsión de los jesuitas decretada por Carlos III los 24 religiosos que había en Málaga fueron detenidos junto a los de Granada, Guadix, Motril y Loja. Fueron embarcados con destino a la isla de Córcega y más tarde llegaron a los Estados Pontificios, donde se instalaron definitivamente.

Los bienes que poseían fueron incautados, algunos se quedaron en manos del monarca y otros pusieron en venta. El colegio recibió nuevos destinos: Reales Escuelas de Latinidad y Retórica, Montepío de Socorro a los Cosecheros del Obispado de Málaga, Consulado Marítimo Terrestre o Escuela Náutica de San Telmo. La iglesia quedó como oratorio privado de las Reales Escuelas y de la Escuela Náutica, hasta que en 1849 fue solicitada por el Ayuntamiento salvándose así de la desamortización de Mendizábal. A finales del XIX los jesuitas volvieron a Málaga instalándose en diferentes edificios y residencias.