Los primeros padres de la Compañía llegan a Cádiz a instancias del Regidor Don Pedro del Castillo instalándose en unas casas inmediatas a una antigua ermita dedicada a Santiago, extramuros de la ciudad y punto de origen del arrabal del mismo nombre, donde existía además una cofradía que rendía culto al Apóstol.

Las primeras negociaciones con el cabildo se iniciaron en 1564. La compañía de Jesús recibiría una renta anual de 200 ducados y se comprometía a tener ocho miembros dedicados a la predicación, la confesión y a enseñar de forma gratuita, a escribir, leer y contar; posteriormente intentaría conseguir también una Cátedra de Gramática, que le permitiría incrementar sus fondos.

En 1566 se inaugura el centro que pronto se convirtió en un referente educativo en la ciudad y en el que destacó la figura del Padre Diego López. A lo largo de las décadas siguientes, las dependencias de la Compañía crecerían al mismo ritmo que la comunidad fue recibiendo numerosas donaciones, algunas muy importantes como la aportada por la familia del poeta sevillano Juan de Arguijo.

Tras del asalto y saqueo sufrido por la ciudad de Cádiz en 1596 por las tropas angloholandesas, la Compañía vio perder buena parte de sus propiedades y el Colegio quedó en tan mal estado que necesitó una restauración completa. El interés por mantener la escuela hizo al cabildo ceder los ingresos que recibía por la venta del pescado, a fin de evitar la marcha de los jesuitas. El espacio nuevo que se levanta, igelsia y ciolegio, es de estilo manierista y construido bajo los planteamientos generales de la gran mayoría de las iglesias jesuíticas.

Con la restauración del centro continuó la actividad educativa de los jesuitas que llegaron a aumentar la oferta incluso con un nivel propio de la educación universitaria. Durante el siglo XVIII se impartían cursos de filosofía, matemáticas y navegación. El final del colegio llegó en 1767, cuando contaba con medio millar de alumnos. Desde entonces los jesuitas llevaron a cabo varios intentos de levantar centros en Cádiz para continuar su labor educativa. En 1932 fueron disueltos por mandato del Gobierno y el último colegio cerró en 2007.