Los primeros intentos de la Compañía de Jesús para establecer una comunidad estable en Guadalajara se remontan al último cuarto del siglo XVI, pero no fue hasta 1619 cuando el matrimonio de nobles formado por Diego y Mencía de Lasarte y Molina obtienen el permiso del padre provincial de la Compañía para fundar un colegio cuya acta de fundación se redactó en Madrid el 22 de julio de ese mismo año.

La donación, que incluía casas, tierras y rentas, no supuso la puesta en marcha inmediata del colegio cuya inauguración no llegó hasta 1631 bajo el nombre de la Santísima Trinidad. En sus aulas se desarrollaban las enseñanzas de gramática y primeras letras y tuvo como primer rector a Hernando Pecha, un jesuita que después de recibir su formación en el colegio de los jesuitas de Alcalá de Henares, organizó el colegio de San Francisco Javier en Nápoles y fue también nombrado rector de los colegios que la Compañía tenía en Plasencia y Talavera.

A mediados del siglo XVIl al colegio se le añadió una iglesia y un convento. Iniciadas las obras en 1647 se dieron por concluidas en 1691. La iglesia tiene una fachada de fábrica de ladrillo sobre zócalo de piedra y un conjunto monumental barroco realizado en piedra de Tamajón (o Colmenar) con un frontón partido en cuyos extremos se arrodillan dos ángeles mirando un relieve de la Santísima Trinidad presidida por un sol. El interior, con una planta de cruz latina y capillas a ambos lados de la nave central, presenta el típico estilo barroco de las iglesias de esta orden religiosa. Para el convento se utilizaron las instancias del antiguo palacio de los Condes de Coruña, una casona fundada a mediados del siglo XVI.

En 1767 los jesuitas fueron desalojados y el edifico fue destinado a Hospicio de la ciudad, la capilla cambió de titularidad el día 7 de Septiembre de 1770 y por un real decreto pasó a ser la nueva Iglesia de San Nicolás el Real.