La Colegiata de Santa María la Mayor de Valladolid fue fundada en torno a 1080 por el conde Pedro Ansúrez y su mujer, la condesa Eylo, cuando el primero recibió del rey Alfonso VI el nombramiento como dominus villae de Vallisoletum haciéndole cargo de su gobierno. Valladolid era entonces una pequeña villa a orillas del río Pisuerga entre dos ramales del Esgueva, protegida por las fortalezas de Cabezón y Simancas, y la nueva fundación se convertirá en el centro de la vida urbana y en uno de los puntales de la expansión social y económica que vivirá la villa desde entonces. La comunidad contaba en el momento de su creación con un abad llamado Saltus y un colegio de canónigos seculares presididos por el anterior, no siendo propiamente un monasterio benedictino sino una institución colegial semejante a la recién creada en la sede restaurada de Toledo. Adeline Rucquoi prefiere denominarla en su primera época Abadía de Santa María la Mayor. Este último apelativo la distinguía de la iglesia aneja al palacio de los Ansúrez, conocida como Santa María de la Corte o Santa María la Antigua.

La colegiata se consagró solemnemente unos quince años después de su fundación, el 21 de mayo de 1095. La erección como sede abacial en 1243 por el infante Felipe, hijo de Fernando III el Santo, asegurará su independencia respecto a la colegiata de Palencia, que pretendía intervenir en su jurisdicción y en particular en la elección de dignidades, lo que ocasionará varios litigios. Durante el resto de la Edad Media mantendrá su autonomía respecto al obispado de Palencia hasta el siglo XVI en que se convertirá en sede de su propia diócesis. Probablemente tuvo que ver en este desarrollo independiente la prosperidad de la villa, la sujeción directa a la Santa Sede que establecieron sus fundadores y el hecho de que sus abades ejercieran cargos palatinos o fueran personajes muy vinculados a la corte.

La institución contaba con un patrimonio señorial relevante desde su fundación. Además de su propio abadengo, el conde Ansúrez le dotó inicialmente de dieciséis iglesias dentro y fuera de la villa, siete solares, dos villas y los diezmos de seis lugares más. El obispo de Palencia Raimundo amplió la dotación con las tercias de Valladolid y de otros doce lugares cercanos al núcleo urbano. Según Rucquoi, los vínculos con la ciudad fueron muy estrechos y bien trabados desde el punto de vista institucional, social y económico hasta mediados del siglo XIV. Además de la cantidad significativa de propiedades, rentas y derechos en el recinto urbano o en su entorno inmediato, la oligarquía ciudadana estaba bien representada entre los miembros del cabildo y en suma, su poder se manifestaba en el latir diario de la ciudad.

El edificio de la colegiata se construyó entre 1090-1110 e incluía un templo románico con planta basilical, ábside trilobulado, torre-pórtico de entrada y un claustro anejo. En 1220 comenzó la construcción de un nuevo templo protogótico que ampliaba ligeramente el anterior, ya de importantes dimensiones, también con un claustro gótico, que era tan grande como el de Silos, y una torre cabalgada en su estructura sobre la preexistente torre románica. Todo ello componía un conjunto destacado en el interior del casco urbano.

A mediados del siglo XIII la preeminencia de la colegiata en la ciudad empieza a verse amenazada por la irrupción de las órdenes mendicantes, con la fundación extramuros del Convento de Santa Clara (1246), el traslado del Convento de San Francisco cercano a la plaza del Mercado (1260) y la aparición del Convento dominico de San Pablo (1276), a los que se añadirán después los conventos de los Mercedarios y Trinitarios. Pero la institución consigue mantener su influencia, además de por la fortaleza de su posición económica por otros dos motivos. El primero era la primacía intelectual de los integrantes del cabildo, muchos titulados universitarios y estudiantes entre ellos el famoso maestro Alfonso de Valladolid, rabino de la aljama de Burgos antes de su conversión al cristianismo. El segundo motivo es el liderazgo que asume la colegiata en la organización eclesiástica, la vida parroquial y la liturgia, llevando a término las disposiciones del Concilio de Letrán. Es a partir del reinado de Enrique II Trastámara hasta mediados del siglo XV cuando tendrá lugar el proceso de ruptura progresiva entre el cabildo y la ciudad y el fracaso del primero en su intento de recobrar una situación de preeminencia frente a los monasterios de estricta observancia y las parroquias. En 1595 la ciudad de Valladolid se convierte en sede del nuevo obispado y la institución se transforma.

En 1527, durante el abadiato de Alonso Enríquez, hijo del I Duque de Medina Rioseco don Fernando Enríquez de Velasco, Carlos V inició la construcción de la catedral, en la que trabajaría más tarde el arquitecto Juan Herrera y que permanecerá inconclusa. El proyecto, de enormes dimensiones -iba a ser "el más ilustre y famoso templo que tenga la Cristiandad y de la más nueva y bella traza que se sabe"-, preveía incorporar como claustro la actual plaza de Portugalete y absorber la antigua colegiata. Esta mantuvo su culto hasta el año 1668 en que empezó a desmontarse la piedra para alimentar la nueva construcción, como indica el plano del siglo XVII llamado de Rivera Manescau. La torre gótica pervivió al continuar funcionando como torre campanario y reloj hasta 1704, como señala Oscar Burón, que ha estudiado con detalle el edificio proponiendo una interesante reconstrucción a partir de los restos actuales y de las fuentes arqueológicas y documentales.