Los orígenes de Antonio Pérez son poco claros. Parece que nació en Madrid en 1540. Era hijo de Juana de Escobar y Tobar y del secretario de Carlos I, Gonzalo Pérez, quien seguramente ya había iniciado por entonces su carrera eclesiástica.

Pasó su infancia en Val de Concha, perteneciente al partido de Pastrana y tierra de su protector Ruy Gómez de Silva, príncipe de Éboli.

Estudió en las Universidades de Alcalá, Lovaina, Venecia, Padua y Salamanca. Esta extensa formación y su privilegiada posición junto a su padre, nombrado Secretario de Estado para los asuntos de Norte (1556-1566), le permitieron conocer e introducirse en los entresijos de la administración española del momento. En 1567, un año después de la muerte de su progenitor, obtuvo el cargo de Secretario de Estado para los asuntos de Italia, encargándose Zayas de los del Norte.

El mismo año de su nombramiento se había casado con Juana Coello, diez años más joven que él y miembro de una familia noble madrileña, con la que tuvo varios hijos. Su figura fue esencial en la vida de Pérez, como él mismo reconoció al final de sus días en Francia. Murió en 1615, viuda, enferma y arruinada, tras conseguir la rehabilitación de su marido por la Inquisición.

La boda con Juana Coello, su nombramiento como secretario y la captación de la voluntad real, fruto de de su simpatía y habilidad para negociar, constituyeron el inicio de su rápido ascenso social. Hasta 1578, año en que fue asesinado el secretario de Juan de Austria, Juan de Escobedo, su carrera fue imparable. Sus casas, muebles, cuadros, joyas, y la corte formada en torno suyo no presagiaban en absoluto la pérdida de la gracia real y su hundimiento económico y social. Personajes como su procurador Baltasar Álamos de Barrientos, sus parientes Juan de Tobar y Gonzalo Pérez del Hierro, o amigos como Diego Martínez, estuvieron junto al secretario del rey durante toda su vida, otros, como Hernando de Escobar, le abandonarían tras su caída.

En 1573, al morir Ruy Gómez de Silva, Antonio Pérez pasó a encabezar la facción cortesana que éste lideraba. Con la viuda, Ana de Mendoza y de la Cerda, princesa de Éboli, más allá de la leyenda de sus amores, estableció una estrecha relación en la que compartieron secretos de Estado y de la que obtuvieron enormes beneficios económicos. Así se fraguaron no pocos enemigos, como el grupo liderado por el duque de Alba y el inquisidor general Fernando de Valdés.

Hacia 1577 Juan de Austria, gobernador de los Países Bajos, había dado un giro en su política flamenca, pasando a defender un enfrentamiento directo con los rebeldes, tal y como propugnaba Alba y su grupo. Esta circunstancia, unida a que su secretario Escobedo conocía numerosos secretos y negocios entre Pérez y la princesa de Éboli, motivaron a Antonio Pérez a presentarle ante Felipe II como el instigador de una supuesta traición de su hermanastro Juan de Austria. Escobedo resultaba demasiado peligroso para ambos y era preciso eliminarlo.

Obtenido el consentimiento real y, tras varios intentos de envenenamiento, Escobedo fue asesinado en Madrid la noche del 31 de marzo de 1578. La pérdida del apoyo real a Pérez llegaría tras la muerte de Juan de Austria, cuando Felipe II tuvo acceso a sus documentos y descubrió la intriga y engaño de su secretario.

El 28 de julio de 1579 fueron detenidos Antonio Pérez y la princesa de Éboli, que pasó el resto de su vida encerrada en su palacio de Pastrana. Su cómplice estuvo preso, hasta su fuga a Aragón en 1590, en Madrid, Turégano, Pinto y Torrejón de Velasco. En la prisión segoviana conoció la sentencia del proceso de visita, pesquisa iniciada en 1582 para revisar su gestión como oficial del rey. Por dicha sentencia fue separado del cargo de secretario, condenado a dos años de prisión y a diez de destierro.

Durante los once años que estuvo detenido en Castilla, Felipe II trató por todos los medios de que Pérez le entregase los documentos que pudieran implicarle en el crimen. De esa manera el monarca jugó con el reo endureciendo o ablandando su sufrimiento en prisión. El 23 de febrero de 1590, tras haber sido torturado, Antonio Pérez declaraba las causas por las que había matado a Escobedo con consentimiento del rey. Dos meses después huyó a Zaragoza, dónde se acogió a los fueros aragoneses.

Dado que el rey no podía interferir en la decisión del Justicia de Aragón, retiró los cargos contra el acusado y, en mayo de 1591, fue tras trasladado de la cárcel de los manifestados a la prisión inquisitorial, lo que desencadenó una gran revuelta en la ciudad de Zaragoza por la defensa de los fueros.

Cuando en 1592 Antonio Pérez fue condenado a muerte por hereje ya se encontraba en Francia bajo la protección de Enrique de Navarra. Tras largos años por Europa difundiendo la leyenda negra de Felipe II, falleció en París en 1611 en la más absoluta pobreza.