Los jesuitas llegan a México en 1572. Su objetivo principal era la creación de colegios de élite que formara a las clases pudientes del país, sin abandonar la obra evangelizadora y formadora con los más pobres.

En este año se alojan en unos solares y casas cedidos por el potentado minero Alonso de Villaseca. En 1576 gracias a su dotación económica de, 40.000 oros de peso y la de otros peninsulares acaudalados, se inicia la construcción del que sería el Colegios de san Pedro y San Pablo. Dos años antes ya funcionaban los estudios de humanidades y con la construcción del nuevo edificio se amplía la formación con cátedras de filosofía y teología.

A lo largo del S.XVII continúa recibiendo donaciones y ampliando su espacio. Se concibe como residencia donde se da alojamiento y manutención favoreciendo el ambiente de estudio para los alojados. No sólo será accesible para los miembros de la Compañía, sino también para los hijos de la clase pudiente de Nueva España.

En 1583 se pasa a denominar Colegio de San Ildefonso a la unión de los seminarios de San Pedro, San Pablo, San Bernardo, San Miguel y San Gregorio.

El colegio abandona su actividad con la expulsión de los Jesuitas de tierras Españolas.

Y es gracias al Marqués de Castañiza, también potentado minero de México que se restablece la Orden en México y en la ciudad de México cuatro de sus colegios, entre ellos San Pedro Y San Pablo, por breve espacio de tiempo, donde el mismo se había formado.

No confundir el Colegio Máximo de San Pedro y San Pablo, que nos ocupa, con el Colegio Máximo de San Pedro y San Pablo o Colegio de México (fundado en 1612), este último, se convertiría en casa matriz de todos los colegios fundados por los jesuitas en el país.

Tras la expulsión de los jesuitas en el 1767 de México, nuestro colegio, fue cuartel del Batallón del Regimiento de Flandes, sede temporal de la Escuela de Jurisprudencia, entre otras funciones; ya en el siglo XIX fue cuartel de las tropas estadounidenses y las francesas. Benito Juárez decidió convertir al edificio en la Escuela Nacional Preparatoria y en 1910 pasó a ser parte de la Universidad Nacional. En 1978 dejó de ser preparatoria y permaneció un tiempo cerrado hasta que abrió como museo en 1992.