El convento de Santa María de Jesús de la orden tercera en Antequera tiene su origen en fray Martín de las Cruces, también precursor del convento de Nuestra Señora de los Remedios. Este fraile realizaba retiro espiritual en unas cuevas situadas en la zona, para tiempo después establecerse en la ermita de los Remedios Viejos e instaurar la vida monacal comunitaria. Esta ermita daría lugar al convento de la orden tercera de Nuestra Señora de los Remedios. Las cuevas anteriormente referidas siguieron siendo visitadas por los seguidores y compañeros de fray Martín de las Cruces que vieron en la expansión de la ciudad extramuros y en la mayor seguridad que ofrecía este cambio, la oportunidad de fundar un otro conventual de la orden tercera.

La fundación del convento contaría con la oposición del Prior del Carmen fray Andrés de Santa y Cruz y de los clérigos beneficiados, que interpusieron un pleito ante la Real Chancillería de Granada. Este pleito tuvo solución con provisión real de Carlos I firmada el 17 de noviembre, que dio la razón a fray Rodrigo Páez, Comisario General y ministro del monasterio de la Madre de Dios de Córdoba, que fue el que llevo a cabo la defensa del convento de Santa Cruz. Una vez salvado este escollo, los vecinos lograron autorización del obispo de Málaga y de los caballeros capitulares, por lo que el convento fue finalmente fundado en 1527.

Al poco tiempo de su fundación surgirían otros dos pleitos con las comunidades de San Zoilo, el Carmen y San Agustín. El primer pleito mostró la queja por la acumulación de conventos de la misma religión en Antequera (recordemos que Nuestra Señora de los remedios también pertenecía a la orden tercera de la penitencia) y el segundo denunciaba la cercanía que iba a tener este nuevo convento respecto a otros. La Santa Sede determinó desestimar el primer recurso, además el segundo se cerró con sentencia favorable a Santa María de Jesús al hacerse mediciones entre conventos y ver que se situaban lejos de los límites permitidos. No contentos con las sentencias, la queja sobre la acumulación de conventos de la orden tercera fue llevada al Cabildo Municipal, que estimó una solución intermedia al privar del título de "convento" a Santa María de Jesús, y obligándole a constituirse como colegio en el que se enseñara Filosofía a estudiantes seglares.

El colegio, en origen convento, había comenzado sus obras en el mismo año de su fundación, siendo terminadas en 1615 llegándose a construir un edificio con capacidad e instalaciones para más de 30 personas entre religiosos y colegiales. El convento contó con el patronato de familias acaudaladas e influyentes, como Antón García Pardillo, que comenzó financiación de la construcción de una capilla donde ser enterrado. La capilla fue terminada con la financiación del matrimonio de Cristóbal Muñoz y Beatriz de Torrija, que dejaron estipulado su enterramiento en la capilla por testamento firmado el 27 de diciembre de 1527. En 1650 el convento emprendió un proceso de expansión a partir de la compra de casas a Bartolomé López Infante y a Miguel Serrano.

El convento tuvo un momento de esplendor en el s. XVII, comenzando su declive en el s. XVIII. Ésto se observa en la evolución del número de frailes, siempre en descenso. Pasando de 50 en 1644, a 30 en 1753, 25 en 1787, y a tres en las fechas del cierre del convento por la exclaustración. En los tiempos de la Guerra de la Independencia la comunidad de frailes fue obligada a abandonar el convento. Volvieron más tarde pero encontrándose el edificio con una gran ruina producida por la guerra. En 1820 la comunidad hubo de abandonar por segunda vez el convento debido a la aplicación de la Ley sobre monasterios y conventos y aunque regresaron, en 1835, las leyes de exclaustración decretadas por Mendizábal ponían fin definitivo al convento, no así a la iglesia que fue rescatada y transformada por la Cofradía de la Santa Cruz en Jerusalén y Nuestra Señora del Socorro.