La Universidad Nacional del Sur fue creada el 5 de enero de 1956, por decreto Nº 154/56 del Poder Ejecutivo Nacional, sobre la base del Instituto Tecnológico del Sur. El Instituto Tecnológico del Sur fue creado el 9 de octubre de 1946, a través de la ley provincial Nº 5051, iniciando sus actividades bajo la dependencia académica de la Universidad Nacional de la Plata.

En 1947 la Nación y la Provincia de Buenos Aires firmaron un convenio por el cual ambos aportarían los fondos para el funcionamiento y mantenimiento del Instituto. El 12 de febrero de 1948, el entonces presidente Juan D. Perón designó a Miguel López Francés como rector, quien debería adoptar las medidas necesarias para su organización.

La inauguración oficial del I.T.S. se realizo el 20 de febrero de 1948. La categoría universitaria le fue otorgada al Instituto en 1950, pero dicha categoría fue quitada en 1952, volviendo el Instituto a depender del Ministerio de Economía de la Nación.

En el año 1953, egresó del Instituto el primer ingeniero, Nereo Roberto Parro, oriundo de Tornquist. En 1955, luego de la caída del gobierno de Perón, se designó a Pedro González Prieto como interventor del Instituto, el cual comenzó a funcionar como entidad descentralizada, hasta que el 5 de enero de 1956 , a través del decreto ley Nº 154 se dispuso la creación de la Universidad Nacional del Sur. Fue ese mismo año designado interventor el profesor Vicente Fatone, quien el primero de abril del mismo año dio por comenzadas las clases.

La UNS fue entonces en el país la séptima casa de altos estudios en orden fundacional, siendo precedida por las Universidades de Córdoba (1613), Buenos Aires (1821), La Plata (1890), Tucumán (1912), Litoral (1919) y Cuyo (1939).