La formación de la comunidad se hace en 1642 en Cádiz, coincidiendo con la fundación de un monasterio de la misma orden en Santa María. Este año reciben donaciones del canónigo de la Catedral Jerónimo Fernández Villanueva para su fundación pero la licencia dada por Felipe IV no se otorga hasta 1647, al igual que el permiso municipal para la construcción de la casa y la iglesia. En 1648 llega la Bula fundacional del papa Inocencio X con lo que se da por fundado el convento.

Ese mismo año fallece el fundador aunque no dejarán de percibir una renta y dirigir tres capellanías lo que les permitió sacar adelante la construcción.

En 1660 las obras ya se han concluido y se instalan en el convento cuatro religiosas que celebran las ceremonias que cierran los actos de fundación.

Un siglo después, en 1752, empezaron a realizarse remodelaciones en el edificio para paliar los daños ocasionados por la humedad. El obispo Tomás del Valle da queja del estado del convento y pide ayuda para remediarlo. Para ello hace llamar, personalmente, al arquitecto Pedro Afanador que ya había trabajado en el Hospital de la ciudad.

Las obras se terminarían en el año 1759.

Estas remodelaciones explican la influencia barroca en el convento, tanto en el claustro como en la iglesia. La decoración del retablo y las esculturas, especialmente el grupo de la Sagrada Familia atribuidas a Luisa Roldán, son un claro ejemplo.

Desde su origen las monjas han habitado el convento a excepción de momentos muy concretos. En el siglo XVIII debieron abandonar el monasterio hasta tres veces debido a amenazas de ataques al puerto de Cádiz, ya fuera por los ingleses o los holandeses. En estas ocasiones se instalaron en conventos de Chiclana.

Durante la invasión francesa fueron ellas quienes acogieron en su convento a religiosas de otras casas y órdenes llegando a convivir mas de ochenta monjas en Nuestra Señora de la Piedad.

Lo mismo ocurrió durante la Guerra Civil Española, cuando acogieron a las religiosas del convento cercano de Santa María. Hasta 1938, cuando pudieron regresar, compartieron casa.

Desde ese momento las franciscanas descalzas no han abandonado el convento ni su actividad. Aparte de las tareas de conservación del convento, pasaron de trabajar en su propio taller de bordados para el ajuar litúrgico a adquirir fama en la ciudad de Cádiz por la elaboración de repostería en su obrador.