Según el padre Lorea, cronista de la orden, el convento dominico de Úbeda fue fundado a iniciativa de Andrés de Alarcos, que en un principio estableció la fundación de un convento de mercedarios en el antiguo hospital de San Andrés, pero tras valorar la conveniencia de donar el hospital a la orden dominica para que ejerciesen una labor de enseñanza entre los fieles, cambia de opinión y contando con la autorización del obispo de Jaén determina llevar a cabo la fundación con los dominicos. Los mercedarios no contentos con ésto obtuvieron una provisión de la Chanchillería de Granada, pero la intervención del obispo dejó el convento en manos de los dominicos. La fundación se recoge en una escritura de Andrés de Alarcos del 20 de agosto de 1516 y el encargada de llevarla a cabo fue el dominico fray Domingo de Baltanás.

Otra persona importante en el despegue del convento fue Beatriz Pacheco de Benavides, hija del II conde de Santisteban, que ayudó económicamente a llevar a cabo la construcción de la iglesia en 1531. Además ejerció el patronato de la capilla mayor, donde fue enterrada tras su muerte. Por otra parte, las relaciones con el concejo de la ciudad también fueron buenas, los frailes, que realizaban enterramientos cristianos a los ajusticiados, fueron capellanes de la ciudad, de la que recibían beneficios tales como un carnero a la semana, libertad de pasto para el ganado del convento o una dotación de agua potable, que fue concertada entre el concejo y los frailes al ofrecer éstos la dotación de 12.000 maravedíes que recibían por dar misa en las Casas Consistoriales.

El siglo XIX supusieron años convulsos para el convento que terminaron con su extinción definitiva. En 1809 sufrieron una primera exclaustración debido al decreto de supresión de órdenes regulares de José I, este cierre fue revocado por la Regencia de Fernando VII durante la guerra de la independencia, el 27 de agosto de 1813. Durante el Trienio liberal, entre los años 1820 y 1823, el convento sufrió una segunda exclaustración y aunque lograron regresar de nuevo en 1824, el cierre definitivo no tardaría en llegar, ya que en 1835 fueron aplicados los decretos que suprimían definitivamente la mayoría de los conventos masculinos españoles.