El Convento de San Francisco el Real de Cáceres fue fundado por fray Pedro Ferrer, que el 3 de diciembre de 1472 obtuvo bula del papa Sixto IV autorizando la creación de un convento extramuros de la villa. A las obras del edificio contribuyeron los nobles de la villa (Diego García de Ulloa, María de Ovando, Hernando Aldana y su mujer Leonor de Saavedra); el obispo de Coria, Manrique de Lara; el arzobispo de Toledo, Pedro González de Mendoza; y los Reyes Católicos, Isabel I de Castilla y Fernando II de Aragón. El edificio fue ampliado en el segundo tercio del siglo XVI por Pedro de Marquina, Martín Guerra y Lorenzo Martín con un coste de 37.740 maravedíes. El convento perteneció primero a la provincia franciscana de Santiago y, a partir de 1548, a la de San Miguel de Extremadura.

Para hacer frente a los gastos ordinarios del convento, el 3 de mayo de 1496 se fundó la Cofradía Penitencial de San Francisco, formada por algunos nobles, miembros del clero secular y los frailes del convento. Esta cofradía fue reforzada con la fundación de la Cofradía de San Diego de Alcalá el 1 de noviembre de 1623. El convento disponía de un colegio de teología escolástica.

El convento sufrió duramente durante la Guerra de la Independencia. Las tropas francesas de Soult, Foy, Digean y Regnier saquearon el edificio e incendiaron el retablo mayor en 1809. El convento también fue incendiado entre el 17 y el 19 de octubre de 1823 por las tropas del general Juan Martín, El Empecinado, por haber acogido a algunos absolutistas. La vida del convento se resintió gravemente a partir de ese momento. Fue suprimido por los decretos de exclaustración de 1835.