El origen del convento está en una casa de Caballeros Templarios que fundó Berenguela de Castilla. En 1312 ser produjo la disolución de la orden mediante bula de Clemente V. En 1330 las infantas Isabel Y Beatriz, hijas de Sancho IV, impulsaron el asentamiento de la orden franciscana en el antiguo enclave templario. En 1364 la comunidad de frailes estaba instalada en el convento.

A finales del s. XIV llegan a Guadalajara los miembros de la familia Mendoza, con la que a partir de ahora guardará el convento una relación muy estrecha. Así Pero González de Mendoza, primer señor de Hita y Buitrago, deja escrito en testamento fechado en 1383, su voluntad de ser enterrado en el monasterio, vestido con el hábito de la orden, además inicia la construcción del claustro.

En 1395 un incendio destruyó casi al completo el edifico conventual aunque gracias a Diego Hurtado de Mendoza, Almirante de Castilla, el cual donó grandes cantidades para la reparación del convento, pudo levantarse de nuevo el edificio, haciéndolo más grande y mayor calidad. En este momento constituye además el convento como lugar de enterramiento para él y para los miembros de su familia.

El paso a la reforma observante vino mediante la acción de Iñigo López de Mendoza, primer marqués de Santillana e hijo de Diego Hurtado de Mendoza, el cual solicitó una bula al pontífice Calixto III para realizar el cambio. Bajo su patronazgo se produjo un gran impulso del convento, obteniendo éste gran cantidad de obras de arte y completándose la construcción de la iglesia. Todas las atenciones que la familia Mendoza dedicó al convento tuvieron su respuesta en otras familias que se interesaron por él. Así contribuyeron con sustanciosas donaciones y construcciones de capillas los Gómez de Ciudad Real, los Orozco, los Avalos, los Velázquez, los Velasco y los Castañeda.

El siglo XVI fue el de máximo desarrollo del convento, alcanzando una ocupación de 70 frailes e impartiéndose enseñanzas de Arte y Filosofía Moral a religiosos y seglares. Poseía además una surtida biblioteca. Al llegar el s. XIX comenzó la decadencia del convento. Durante la Guerra de la Independencia, el general Sebastian, al mando de las tropas francesas, tomó el convento como cuartel general de las tropas, produciéndose grandes destrozos y daños. Aunque tras la contienda los frailes pudieron regresar, en 1835 el convento cerró definitivamente sus puertas tras la exclaustración decretada por Mendizábal. En 1841 pasó a pertenecer al Ministerio de la Guerra, creando en su entorno el Fuerte de San Francisco.