El primer asentamiento de frailes dominicos en Burgos debió materializarse entre los años 1219 y 1222. El primer convento estaba situado extramuros, al sur de la ciudad y cerca de la iglesia de San Cosme y San Damián. Pronto contaron con el apoyo de varias bulas papales, como la Virtute Conspicuos, expedida por Alejandro IV en 1260 y que recopila, confirma y amplía privilegios anteriores. Esta bula otorgaba mayor independencia al convento, lo que terminó por provocar una disputa, y posteriormente un pleito, con el cabildo de la Catedral de Burgos, siendo uno de los temas de mayor conflicto el de los enterramientos, que hasta la llegada de los dominicos eran llevados a cabo de manera exclusiva por el cabildo.

El hecho que marcó el comienzo del pleito fue el impedimento, por parte de los canónigos de la catedral, de que se llevase a cabo la sepultura del arcediano de Valpuesto, Juan Tomé, en el convento de San Pablo, hecho que llevó a los dominicos a apelar a Roma. El conflicto se desarrolló durante décadas, hasta que el 14 de febrero de 1302 fue firmado un acuerdo por el que los dominicos dejaban el convento, las casas, huertas y solares, con sus títulos y escrituras, a cambio de recibir huertas y casas para hacer un nuevo convento con posibilidad de extenderse a una nueva zona libre de conflicto. El acuerdo fue firmado por el cabildo y, representando a los dominicos, fray Gil, provincial de la orden y el prior del convento de San Pablo. La autorización del obispo llegó el 23 de mayo, y la papal el 8 de junio.

El convento contó con privilegios reales desde muy pronto, así, en 1270, Alfonso X donó terrenos y otorgó la exención del impuesto de portazgo al convento, después Sancho IV donó terrenos y liberó al convento del pago de impuestos y su hijo, Fernando IV de Castilla, confirmó el privilegio de su padre en 1302 y en 1309 concedió una renta anual de 10.000 maravedíes para terminar las obras del nuevo convento. También para la construcción del nuevo convento María de Molina donó 12.000 maravedíes en 1316. Los privilegios continuaron aumentando con los reyes Juan II, Enrique IV, Felipe II y Felipe III, incluso, una autoridad eclesiásticas, como el obispo de Burgos, Pablo de Santa María, ejerció el patronazgo concertando en 1430 la cesión de la capilla mayor para realizar su sepultura, que tuvo lugar el 30 de agosto de 1435.

Las obras del nuevo convento terminaron oficialmente el 31 de septiembre de 1430 y desde este momento en adelante el convento iría sumando cada vez más bienes económicos e inmobiliarios, ya que aumento el ingreso de frailes en esta casa, y con ellos las dotes recibidas por el convento. Uno de los hechos más conocidos que tuvieron lugar dentro de San Pablo, fue la reunión de una junta de juristas y teólogos, a iniciativa de Fernando II de Aragón, para estudiar las denuncias de los frailes dominicos de malos tratos a indígenas americanos. A partir de estas reuniones se materializaron las famosas Leyes de Burgos, sancionadas por Fernando II el 27 de diciembre de 1512. Resaltaremos también, que en el siglo XVI, el convento de San Pablo vivió una disputa con el de San Pedro Mártir de Toledo en la que ambos pugnaban por poseer el privilegio de ser el primer convento fundado por Santo Domingo de Guzmán en España. Dicha disputa llegó a su fin en 1545, cuando se otorgo tal privilegio a San Pablo.

El siglo XIX supuso el fin de la vida del convento. Durante la Guerra de la Independencia, el convento fue clausurado y puesto en venta a través de varios decretos promulgados en 1808 y 1809 por José I. Tras el fin de la contienda, y los frailes regresaron a un convento destruido y saqueado, comenzaron la reconstrucción que fueron desarrollando poco a poco durante los siguientes años. Pero el 28 de diciembre 1835 el convento es completamente suprimido al aplicarse los decretos de exclaustración. Los últimos frailes permanecieron en San Pablo hasta principios de 1836, después el edifico pasaría a ser usado por el ejército.