Según la tradición el convento habría sido fundado por el propio Santo Domingo de Guzmán el año 1219 o 1220. Sabemos que Domingo de Guzmán tenía contacto con Palencia, pues había sido estudiante y profesor en sus Estudios Generales entre los años 1184 y 1198. La casa de dominicos se asentó en un principio en una iglesia donada por el obispo Tello de Meneses.

Pronto el convento contó con la protección de varios monarcas, así lo hicieron Sancho III, Sancho IV o Alfonso XI, que lo convirtió en residencia y oratorio regio. Incluso llegó a ser sede de las Cortes Generales de Castilla, como las que se celebraron en 1296, durante las cuales, la reina regente, María de Molina, buscó garantizar el trono a su hijo Fernando IV. También los papas Gregorio IX y Alejandro III otorgaron privilegios al convento.

Durante el siglo XVI el convento desarrolló reformas arquitectónicas y la construcción de una nueva iglesia, cuya obra contó con el patronazgo de la familia Rojas, marqueses de Poza y señores de Monzón, y comenzó a materializarse en el año 1514, llegando a su fin en 1534. La consagración del templo se realizó el 7 de abril del mismo año. También en el siglo XVI se constituyó como casa de estudios de filosofía y teología.

Durante la Guerra de la Independencia los frailes tuvieron que abandonar el convento, que fue usado como hospital militar y presidio. Una vez terminada la contienda los frailes pudieron regresar, pero no permanecería mucho tiempo la comunidad de religiosos, ya que el 17 de noviembre de 1835 el convento cierra sus puertas definitivamente a raíz de los decretos de exclaustración que suprimen la práctica totalidad de conventos masculinos españoles.