El convento de San Pablo fue el primer convento dominico en asentarse en la ciudad de Sevilla. Su origen se remonta a la conquista de Sevilla, llevada a cabo por Fernando III, que cedió unas casas próximas a la puerta de Triana, donde los dominicos fundaron el convento. Pronto contó San Pablo con los privilegios y limosnas de los sucesivos monarcas, además de recibir el título de Real, lo que provocó un auge en su poderío económico e importancia.

El convento cobró gran importancia tras el descubrimiento de América, ya que multitud de frailes se formaban dentro de sus muros antes de partir a las misiones en las colonias. Fray Bartolomé de las Casas tuvo mucha relación con el convento, que además recibió en 1544 de manos de Mencía de Toledo, cuñada de Hernando de Colón, la Biblioteca Colombina, que permaneció en San Pablo hasta 1552, año en que pasó a la catedral.

En el año 1504 fueron fundados en el convento unos Estudios Generales, que en 1552 fueron erigidos en Universidad a partir de una bula de Julio III. También tuvo el convento gran importancia en la implantación de la Inquisición, allí se creo la primera cárcel de dicha institución y se llevaron a cabo numerosos autos, además los primeros inquisidores nombrados por los Reyes Católicos para el Arzobispado de Sevilla y Obispado de Cádiz, salieron de San Pablo.

El convento acogió una numerosa comunidad durante los siglos XVII y XVIII, en los que habitaban San Pablo en torno a los 200 religiosos, en el siglo XIX el convento comienza la decadencia y vemos como baja la comunidad a menos de 100 religiosos. Este siglo además el convento fue sufrió la invasión francesa, durante la cual fue usado como cuartel. Tras el fin de la Guerra de la Independencia los frailes regresaron a San Pablo, pero en 1835 el convento cierra definitivamente sus puertas tras la aplicación de los decretos de exclaustración que suprimieron la mayoría de conventos masculinos españoles.