Los dominicos se asentaron en Valladolid en 1276, en unos terrenos donados por la reina Violante, esposa de Alfonso X. La carta de la concesión fue entregada al provincial de la orden, y en ella se cedía un lugar que incluía la ermita de Nuestra Señora del Pino. En 1286 fue María de Molina la sucesora del patronazgo y donó las rentas derivadas del portazgo para que los frailes construyesen la iglesia y el claustro del convento de San Pablo.

Juan II en el siglo XV también guardaría gran relación con el convento, de hecho construye su palacio junto a la casa de los dominicos y elije a uno de sus frailes, fray Luis de Valladolid, como su confesor. En 1463, Juan de Torquemada, tío del Inquisidor General Tomás de Torquemada, emprendió la renovación de la casa, para ello contó con préstamos de Pió II. Murió Juan de Torquemada sin ver terminadas las obras, pero en 1468 el obispo de Palencia, fray Alonso de Burgos, confesor de la reina Isabel y también dominico, terminó con las obras. Hasta el año 1500 las obras de la fachada fueron realizadas por Simón de Colonia.

En el año 1601 el convento llegaría a su máximo apogeo gracias a que Francisco de Rojas y Sandoval, duque de Lerma, se hizo cargo del patronato en 1601 y llegaría a invertir una suma cercana a los 60.000 ducados para realizar las últimas reformas. El patronazgo se ejerció a cambio de usar la capilla mayor de la iglesia como lugar de enterramiento para su familia.

El siglo XIX supondría el fin de la vida del convento. Durante la Guerra de la Independencia el convento fue clausurado debido a la aplicación de los decretos de supresión de órdenes religiosas de José I. Los soldados franceses utilizaron el convento como cuartel, provocando graves daños al edifico. Tras el fin de la contienda pudieron regresar los dominicos, pero el 18 de agosto de 1835 el convento cierra definitivamente sus puertas tras la aplicación de la exclaustración decretada por el ministro Mendizábal.