A Plasencia le fue otorgada la dignidad episcopal en 1189, por ello, desde muy temprano estuvo poblada por órdenes mendicantes. La llegada de los dominicos se produjo en 1216, en un pequeño convento que fundaron detrás de la parroquia de San Miguel. Allí permanecieron hasta que el matrimonio formado por Leonor Pimentel, hija del conde de Mayorga y Álvaro de Zúñiga y Guzmán, señor de la ciudad, que en 1476 sería el I duque de Plasencia, comenzaron los movimientos para fundar una casa en la que los dominicos viviesen en mejores condiciones.

Cuenta la tradición que la iniciativa de fundación del convento, parte de un milagro que sucedió tras la muerte por enfermedad del primer hijo del matrimonio, Juan de Zúñiga y Pimentel. Antes de ser enterrado el cuerpo, rezaron los padres a San Vicente Ferrer, dominico que había sido canonizado en 1455, prometieron fundar iglesia y convento dominico si el niño recuperaba la vida. Finalmente el niño resucitó de manera milagrosa, por lo que, el matrimonio inició las gestiones para fundar el convento.

El matrimonio recurrió al papa Sixto IV, con el que mantenían amistad, y éste concedió una bula, en 1473, otorgando bienes, además realizó varias donaciones de terrenos en los años siguientes. También Enrique IV otorgó derechos de servicio y montazgo del Puerto de Malpartida y ayuda perpetua de 50.000 maravedíes, en una Real Cédula firmada en Baeza el 10 de junio de 1472. Este privilegio fue confirmado posteriormente por los Reyes Católicos. En 1477 comenzó la edificación del edificio conventual en un terreno, conocido como La Mota, que Álvaro de Zúñiga, ya duque de Plasencia, donó y en los que antiguamente se ubicaba una forteleza musulmana y después una sinagoga.

Las obras del edificio llegaron a su fin en 1484, llevándose a cabo la toma de posesión el 30 de marzo de 1486, recibiendo el convento el padre provincial de la orden, fray Juan de Sancti Spiritu. la iglesia fue bendecida el 13 de abril de 1487. El convento tuvo la primera cátedra de Teología de Extremadura y en el capítulo general de Toulouse de 1628, fueron creados, en el convento de San Vicente, unos Estudios Generales. Los estudios aumentaron de importancia conforme pasaba el tiempo, llegando a tener ocho cátedras en el siglo XVIII.

En el siglo XIX la vida del convento llegó a su fin tras sufrir la decadencia derivada de los avatares de la época. En 1808, durante la Guerra de la Independencia, el general Lefevre invadió Palencia y realizó un saqueo del convento de San Vicente Ferrer, al que usó como cuartel para sus tropas, lo mismo que haría posteriormente el mariscal Ney. Los religiosos pudieron regresar tras el fin de la contienda y la vuelta la normalidad de la vida religiosa, pero se encontraron con un convento intensamente deteriorado y cuyos bienes habían sido saqueados casi en su totalidad. En 1835 el convento cerró definitivamente sus puertas tras la aplicación de los decretos de exclaustración del ministro Mendizábal.