El origen del covento se encuentra en 1487, año en que se completó la toma de la ciudad de Málaga por los Reyes Católicos. Una vez monarcas emprendieron el regreso a Castilla, tuvieron que hospedarse en Antequera debido a la enfermedad del príncipe Juan. El príncipe que padecía una afección en los riñones, se encomendó a San Zoilo, martir de Córdoba y patrón de las enfermedades renales, a partir de las recomendaciones de los habitantes de la zona.

Agredecido por el gesto, dejo mandado construir un templo en el que se rindiera culto a San Zoilo y se pidiera por el infante. Para ello realizó una donación y se estableció que el lugar de la construcción sería en la zona de el rey Fernando plantó sus tiendas durante el asedio a la ciudad. Esta zona se ubicaba en la falda del Cerro del Infente o Monte Viscaray.

En 1497 y estando el príncipe asentado en Salamanca, donde moriría de tuberculosis ese mismo año, redactó su testamento en el que dona 34.000 maravedíes para levantar un convento franciscano en la ermita de San Zoilo.

Ya fallecido, los padres hicieron cumplir el testamento, y el 18 de septiembre de 1500 en Granada, fue firmada una cédula real autorizando la fundación del monasterio. Dos franciscanos fueron dotados de una real carta con la que se les autorizaba a tomar posesión de la ermita de San Zoilo y de los terrenos que estimase oportunos el concejo de la ciudad.

El alcaide Pedro Fernández (segundo de la casa de Aguilar) no vió ningún inconveniente en la fundación del convento, ya que la ciudad no albergaba ninguno en aquellos años. Así, en 1501 toman posesión de San Zoilo, junto con una dotación de 736 varas de trigo. La fundación fue ratificada en 10 de mayo de 1502, amparada por una ejecutoria del Consejo Real de Castilla.

Las obras no tardaron en terminar y en 1507 el convento ya estaba finalizado. Al ser el primero de la ciudad, contó con un trato de favor por parte de la corona y de la ciudad. Así en 1526 Carlos V establece en una provisión real que no se realicen corridas de toros para no afectar al convento, en 1529 sería ratificada por la Real Chanchillería, otros privilegios les liberan de los impuestos del cabildo municipal o imponían una bajada en la sisa de carne o pescado que favoreciese al convento. También fueron dotados de la posibilidad de impedir el asentamiento de otras comunidades de frailes, así sucedió con los Terciarios del Colegio de Santa María de Jesús o con las Agustinas de Madre de Dios.

El convento poseía desde su fundación estudios de Artes, y cátedra de Gramática que fue sustuida por Filosofía hasta su supresión en 1765, además el edifico funcionaba de alojamiento para hospedar a religiosos franciscanos que necesitasen descanso en medio de un viaje, incluso franciscanos extranjeros descansaron dentro de los muros del convento. Asimismo obtenían dotaciones de los entierros en la iglesia conventual a cambio de donativos, con o sin patronazgo. En 1621 las constituciones de la provincia fueron compiladas en el convento.

El número de religiosos habitantes del convento siempre siguio una línea de aumento. Así en 1648 vivían 40 religiosos, en 1769 vivían 32 religiosos y en 1834, 76.

Durante la Guerra de la Independencia, el convento ha de vender joyas y otros objetos a fin de contribuir a la lucha contra el ejército francés. En 1835 el convento cierra sus puertas debido a la exclaustración decretada por Mendizábal.