El Convento de Santo Domingo de Huesca fue fundado por el infante Alfonso de Aragón el 5 de febrero de 1254. El edificio original, situado extramuros de la ciudad, se terminó pocos años después. El rey Jaime I de Aragón concedió numerosos privilegios al convento, como la utilización del agua del río Isuela para el riego de su huerto (27 de octubre de 1271) o la donación del cementerio musulmán de la ciudad (29 de septiembre de 1273). Los reyes Alfonso III, Pedro IV, Juan I, Martín I, Alfonso V y Juan II de Aragón ratificaron los privilegios concedidos.

En 1362, durante la Guerra Castellano-Aragonesa de 1356-1369, el rey Pedro IV de Aragón ordenó demoler el convento para evitar que las tropas castellanas lo ocupasen y trasladó temporalmente a los frailes al interior de la ciudad. La comunidad no pudo regresar a su antigua ubicación hasta que terminó el conflicto. El edificio fue reedificado entre finales del siglo XIV y principios del siglo XV. Fue reformado en los siglos XVI y XVII. Además, entre 1687 y 1695 se tuvo que edificar una iglesia de nueva planta debido al deterioro de la anterior.

El convento dispuso desde el principio de un centro de estudios superiores donde se impartían clases de teología y artes a los estudiantes de la Orden de Predicadores. Además, varios lectores del convento ocuparon las cátedras de sagrada escritura, teología y artes en la universidad literaria de Huesca desde su apertura en 1354. En 1658, el convento adquirió el rango de estudio general de la orden. A lo largo de su existencia, el número de frailes osciló entre los 15 y los 35. Varios de ellos también ejercieron como inquisidores.

La Guerra de la Independencia (1808-1814) interrumpió la vida del convento. El edificio fue utilizado como cuartel por las tropas francesas y sufrió numerosos daños. Los frailes pudieron reconstruirlo después del conflicto, aunque tuvieron que vender parte de sus bienes para ello. El convento fue suprimido definitivamente por los decretos de exclaustración de 1835.