El origen del convento de la Santa Cruz se encuentra en 1535, en la llegada de dos frailes dominicos predicadores, fray Gaspar Portugués y fray Pablo de la Cruz, a Villaescusa de Haro. Contaban con la licencia del obispo de Cuenca, Diego Ramírez de Villaescusa para fundar un convento y solicitan a la población la construcción de un mínimo convento para asentarse. En un principio fueron alojados en la ermita de Santa Bárbara, donde estuvieron dos años, posteriormente pasaron a unas casas en la calle de San Pedro.

La llegada de Indias de Sebastián Ramírez de Fuenleal en 1539, cambió la situación, ya que donó un solar y aportó una cantidad de 10.000 ducados para construir el convento. La fundación y dotación se producen en 1542, inciándose pronto la construcción del convento e iglesia. Tras la muerte de Sebastián Ramírez, continuó con el apoyo al convento su sobrino, Diego Ramírez Sedeño de Fuenleal, obispo de Pamplona, que finalizó las obras. También el convento comenzó en este tiempo a atesorar grandes bienes, como la gran biblioteca que poseían.

En el siglo XIX la Guerra de la Independencia provocó que los frailes tuvieran que abandonar el convento. Tropas francesas, a cuyo frente estaba el general Fonteu, tomaron el edifico y lo convirtieron en cuartel. Tras el fin de la contienda regresaron los dominicos y emprendieron obras de rehabilitación en el edifico, que había sufrido daños, pero en 1835 la exclaustración decretada por el ministro Mendizábal suprimió definitivamente el convento.