Santa Cruz de la Sierra fue fundada por el capitán español Ñuflo de Chaves el 26 de febrero de 1561, tras una expedición integrada por 158 españoles que partieron de Asunción. La nueva población fue bautizada con el nombre de Santa Cruz de la Sierra en honor a la ciudad natal de Ñuflo de Chaves en Extremadura, España. Esta fundación se realizó a orillas del arroyo Sutó, en la serranía de Chiquitos, como una avanzada al este de los territorios ocupados por España, próximo a donde hoy se asienta San José de Chiquitos. Y hoy, en aquel pueblo recordado como "Santa Cruz la Vieja" se pueden observar los trazados que se hicieron para su población.