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El primero de los objetivos de la Santa Liga (1571) fue reclutar una armada de galeras para enfrentarse a la armada turca. Finalmente se dispusieron 206 galeras y 6 galeazas (grandes galeras fuertemente artilladas) al mando de Juan de Austria, Luis de Requesens, Álvaro de Bazán, Gianandrea Doria, Agostino Barbarigo y Marcantonio Colonna. El 7 de octubre de 1571 se encontraron enfrente con algo más de 300 naves turcas en la costa de Naupactos, en el golfo de Patrás. La superioridad de la Liga le vino dada por su cañonería (los turcos preferían con mucho barrer las cubiertas con flechas) y la calidad de la infantería española embarcada. La batalla no fue sino un combate de infantería sobre barcos.

El combate se planteó por parte de la Liga en tres bloques: uno junto a la costa, con galeras venecianas comandadas por Agostino Barbarigo; uno central, comandado directamente por Juan de Austria y Marcantonio Colonna, y uno hacia mar abierto, bajo el mando de Gianandrea Doria. La reserva quedaba al mando de Álvaro de Bazán. En el choque central la nave almirante turca, la Sultana, a punto estuvo de tomar a la almirante de la Liga, la Real, pero la ayuda de las galeras de Marcantonio Colonna invirtió la situación y se consiguió tomar la almiranta turca, aniquilando a toda su tripulación, incluyendo al almirante Ali Paschá.

Al final del día la Liga habia hundido 50 barcos, tomado unos 140, hecho 10.000 prisioneros turcos y liberado miles de galeotes cristianos.

A pesar de la contundente victoria («la más alta ocasión que vieron los siglos pasados, los presentes ni esperan ver los venideros», en palabras de Miguel de Cervantes –que combatió en la galera Marquesa– en el prólogo a su Don Quijote) ni la Liga ni España ni Venecia supieron sacar provecho de ello. Dos años más tarde la armada turca se había repuesto completamente y Venecia cedía Chipre al imperio otomano.