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La acerva antipatía de Paulo IV contra España se explica por la oposición connatural a la presencia de los españoles en su Nápoles natal, sentimientos que se reafirmaron durante su estancia en la corte española como nuncio del Papa León X.

Su animadversión hacia todo lo español, representado por su rey, Carlos V, y después por Felipe II, le llevó a oponerse tenazmente a la política exterior de ambos monarcas, en un intento apasionado de expulsar a los españoles de Italia y acabar con la hegemonía europea de la Casa de Habsburgo.

Emulando a Julio II en su grito de «fuera los bárbaros» y utilizando sus mismos procedimientos, Paulo IV, que no se veía a sí mismo con capacidad bélica para enfrentar a los ejércitos españoles, apremió a Francia, con quien España acababa de firmar el tratado de paz de Vaucelles (1556), para que atacase las posesiones españolas en Italia, aprovechando que Carlos I había abdicado en su hijo Felipe II

Así pues, roto el tratado por instigación papal, Enrique II dirigió contra las posesiones hispanas en el sur de Italia un ejército al que se sumaron tropas pontificias al mando del duque de Guisa. Pero allí les esperaba prevenido el virrey de Nápoles, Fernando Álvarez de Toledo, duque de Alba, quien al frente de un nutrido y bien adiestrado ejército español no esperó a que el enemigo llegase hasta él, sino que tomó la iniciativa y marchó hacia Roma. Batió a los franceses en todos sus encuentros ocupando diversas plazas pertenecientes a los Estados Pontificios, entra ellas la misma Anagni, dejando constancia de que la captura era circunstancial y que las retendría sólo hasta que el Papa Caraffa fuese depuesto y sustituido.

En abril de 1557 obtuvo un resonado triunfo en Civitella del Tronto donde el ejército franco-papal quedó seriamente desgastado. Su mermada fuerza se desmoronó finalmente cuando el 10 de agosto de ese año las tropas de Felipe II infligieron a las francesas el rotundo descalabro de San Quintín y el duque de Guisa fue llamado precipitadamente a la defensa de su propio país. El duque de Alba entró en Roma sin oposición; allí encontró al Papa destrozado y rendido que suplicaba la paz. Se le concedió y se firmó la Paz de Cave el 13 de septiembre de 1557. Paulo IV se comprometió a no fomentar ni hacer la guerra al monarca español y a no realizar nuevas fortificaciones en las plazas de soberanía eclesiástica.

Pablo IV se apartó de los asuntos políticos y desistió de continuar anteriores acciones bélicas, movido además por el hecho de que, el 3 de abril de 1559, se firmaba la paz de Cateau-Cambrésis entre Felipe II y Enrique II, con lo que se daban por concluidas las guerras italianas entre sus respectivos países. No obstante, tanto el retirado emperador Carlos, como su hijo Felipe, fueron objeto de sendos anatemas papales al ser excomulgados por Paulo IV.