Este convento fue el tercer establecimiento de la Orden Franciscana en Sevilla. Fue fundado en 1502 por iniciativa de Jorge Alberto de Portugal y Melo, I Conde de Gelves, y su esposa Felipa de Melo, que para ello trajeron del convento de Santa Isabel de los Ángeles de Córdoba a doña Marina de Villaseca, que se convirtió en patrona y fundadora del cenobio. Este convento se edificó en las casas que los condes compraron a la condesa de Haro, siendo el encargado de su construcción el arquitecto Pedro Díaz de Palacios.

En 1599 salieron varias religiosas de este convento (sor Juana de la Magdalena, sor Isabel de la Coronada, sor Luisa de la Concepción, sor Juana de la Encarnación y Sor Mariana de Jesús) para fundar el de Santa Clara de la Estepa y más adelante, en 1635, nuevamente salieron de él las cinco clarisas fundadoras del convento de San José de Jerez de la Frontera (sor Lorenza María de San Agustín, sor María de San Gregorio, sor Mayor de la Trinidad, sor Ángela de San Andrés y una novicia), que antes de pasar a él se hospedaron temporalmente en el de la Madre de Dios de Jerez.

El primitivo núcleo del convento tenía como elemento fundamental un claustro al que se abrían la iglesia, el refectorio, la sala capitular, la enfermería y los dormitorios. Las dependencias actuales de la clausura del cenobio son el resultado de una reconstrucción llevada a cabo en el mismo a raíz de un incendio ocurrido la noche del 1 de agosto de 1765, a causa de un rayo que cayó durante una tormenta en el área de los dormitorios. El fuego duró cuatro días y destruyó buena parte de la clausura. Por ello las religiosas tuvieron que trasladarse al convento de San Leandro y después al de Santa Inés (ambos en Sevilla), regresando finalmente al de Santa María de Jesús el 15 de julio de 1766. Los cuantiosos daños pudieron ser reparados en un año gracias a la generosidad de la nobleza local.

En los siglos siguientes la comunidad superó diferentes vicisitudes, resistiendo un nuevo incendio, además de las desamortizaciones. También se realizaron nuevas obras de construcción en el convento para ampliarlo a causa del incremento de religiosas. En 1964 el cenobio se incluyó dentro del Conjunto Histórico de la ciudad. En 1996 acogió a las pocas monjas que quedaban en el monasterio de Santa Clara de Sevilla, que desapareció como tal, pasando a ser propiedad del Ayuntamiento y destinado a usos culturales. Actualmente la comunidad de religiosas de Santa María de Jesús sobrevive realizando labores de encuadernación y repostería.

La iglesia se fundó en 1502, al igual que el convento, y su construcción finalizó al término del siglo XVI, aunque ha sido reformada en los siglos XVII y XIX. Su portada principal, de estilo manierista, es obra de Juan de Oviedo y Alonso de Vandelvira, y fue construida en 1595. Coronando la portada, en una hornacina, se sitúa una imagen de la Virgen con el Niño, de la misma época de la portada, obra también atribuida al arquitecto y escultor Juan de Oviedo.

La iglesia presenta una planta rectangular, con una sola nave, en cuyos laterales presenta retablos adosados a los muros. Dos grandes arcos fajones delimitan la nave en tres zonas. En la parte derecha se localizan los coros, alto y bajo, y en la parte izquierda, la más cercana al presbiterio, se encuentra la zona de clausura, separada de la capilla por rejas. La zona central de la iglesia muestra una bóveda de cañón dividida en tramos, adornados con yeserías centrales de motivos vegetales.

En el presbiterio se sitúan pinturas murales con representaciones de ángeles, arcángeles y alegorías a la vida monástica del siglo XVII, así como azulejería realizada en 1589, atribuida a Alonso García. En su parte derecha se localiza el retablo del Cristo del Perdón, un Nazareno de talla completa que se atribuye a Juan de Mesa.

El claustro renacentista cuenta con tres galerías de arcos peraltados sobre columnas de mármol en el piso inferior, y presenta huecos adintelados sobre el piso superior. Su galería sur comunica con un patio menor de arquerías también sostenidas por columnas.

En el interior del templo destacan diferentes retablos e imágenes. El más importante es el retablo mayor, datado en 1690, que fue realizado por el ensamblador Cristóbal de Guadix y el escultor Pedro Roldán. Se encuentra coronado con el escudo de la Orden de Santa Clara y presidido por la imagen de la Virgen María cambiando los pañales al Niño Jesús, atribuida a la hija del escultor Pedro Roldán, conocida como Luisa "La Roldana". Dicha imagen aparece flanqueada por las efigies de san Francisco de Asís y Santa Clara, de bulto redondo, y dos bustos de san Miguel y Santa Catalina. En la zona central del ático se incluye un relieve, también de Pedro Roldán, que representa la Natividad de la Virgen, con tallas a los lados de los Santos Juanes (el Bautista con báculo y el Evangelista con un copón).

El retablo de Santa Ana, datado en el siglo XVII, incluye una imagen de la Santa enseñando a leer a la Virgen, cuya factura se atribuye al círculo de Cristóbal de Guadix. Le sigue el retablo de san Andrés, de estructura y atribución similares al anterior; el retablo de san Antonio de Padua, cuya imagen se relaciona con el taller de Pedro Roldán; el retablo de la Inmaculada (de finales del siglo XVII), rematado por un relieve de san José con el Niño, cuya factura se atribuye también a Luisa "La Roldana", aunque otros autores la vinculan al círculo de Duque Cornejo; y el retablo del Camino del Calvario, del siglo XVI, proyectado por Asensio de Maeda y realizado por Juan de Oviedo el Viejo.

En la zona del muro enrejado que separa la parte pública de los coros, se localiza en su centro un Crucificado del siglo XVII y de tamaño natural, procedente del antiguo convento de Santa Clara, que se halla enmarcado por dos pinturas del mismo siglo: "Los Mártires franciscanos del Japón" y "Adoración de los Pastores".

En la Capilla Mayor destaca un retablo dedicado a Jesús Nazareno fechado en el último tercio del siglo XVIII, vinculado al estilo de Cristóbal de Guadix.

Por último cabe destacar en uno de los laterales de la iglesia el altar de San Pancracio Mártir, carente de valor artístico, que es la talla más moderna. Fue realizada por el pintor Alfonso Chaves Tejada en la década de 1940 y es la talla más venerada de todas.

Además de todo este patrimonio artístico, el convento de Santa María de Jesús de Sevilla también conserva y exhibe algunas obras de arte procedentes del extinto convento de Santa Clara de Sevilla.