El 15 de octubre de 1936 Largo Caballero, como ministro de Guerra, ordenaba el establecimiento de un Comisariado General de Guerra, oficializando una función que existía en las columnas milicianas desde el comienzo de la guerra, especialmente en las ligadas al PCE. El Comisariado General de Guerra nacía para “imprimir la máxima eficacia militar”, “ejercer sobre la masa de combatientes constante influencia” y “establecer una corriente espiritual y social entre los jefes, oficiales y clases del ejército leal y los soldados y milicianos”, con el propósito de lograr la victoria frente a los rebeldes, y más cuando éstos se encaminaban hacia Madrid después de tomar Toledo. Por todos estos motivos, una de las actividades principales del comisariado de guerra, en cualquiera de sus niveles, fue la propaganda mediante periódicos, revistas y actividades político-culturales.

El mando del comisario general, nombrado por el propio ministro, debía ejercer su influencia sobre todas las unidades armadas que defendía el orden republicano. Junto a este máximo cargo, Largo habilitó, también la misma orden, cuatro subcomisarios generales y los comisarios delegados, que podían existir en número ilimitado, reservándose su nombramiento. Igualmente, el dispositivo determinaba que el propio ministro de la Guerra podía dar instrucciones directas en cualquiera de los niveles establecidos esta nueva institución.

Para el cargo de Comisario General, Largo Caballero nombró al Julio Álvarez del Vayo, cargo que compatibilizó con el de ministro de Estado. Las subcomisarías recaían en Antonio Mije García (PCE), Crescenciano Bilbao Castellanos (PSOE), Ángel Pestaña (Partido Sindicalista) y Ángel Gil Roldán (CNT). Como secretario general del Comisariado general nombró a Felipe Pretel Iglesias (PSOE). Al día siguiente de la publicación de la creación del Comisariado, Largo Caballero aclaraba, también mediante orden, que la nueva institución, en ningún caso, iba en menoscabo de los mandos militares, sino que, al contrario, pretendía dar a los combatientes las razones de su combate: defender la libertad y el bienestar económico de sus familias, y, que, tras la victoria del régimen republicano, se avanzaría hacia una estructura social distinta de la actual. Esta debía ser la labor del Comisariado en general, pero especialmente la del comisario delegado.

En plena batalla de Madrid, el 25 de noviembre de 1936, Largo Caballero dispuso, mediante orden, la planta y reglamento de los comisarios delegados. Su nombramiento lo realizaba el propio ministro a propuesta del comisario general, estableciéndose las siguientes categorías para la Infantería: delegados de brigada, batallón, compañía, sección y escuadra. Respecto al arma de Artillería o Caballería se debía operar con la misma lógica: baterías, secciones, etc. Y para los servicios auxiliares y no combatientes, como Sanidad, batallones de etapas, igualmente la misma lógica, reproducir la estructura orgánica de las distintas agrupaciones. En el caso de destitución, el Comisariado de Guerra debía comunicarlo al ministro, proponiendo simultáneamente un sustituto.

Poco antes de la crisis de gobierno de la República, Largo Caballero dispuso mediante orden que la orientación política del Comisariado General de Guerra le correspondía al propio ministro de la Guerra en cuanto jefe supremo del Ejército de la República, pudiendo delegar su función en el cualquiera de los altos cargos del Comisariado.

Respecto a los Comisarios delegados en las distintas unidades, Largo dispuso que los que estaban en destino debían someterse de nuevo a proceso de ratificación, mientras que los nuevos que optasen por ingresar en el Cuerpo de Comisarios Delegados de Guerra deberán contar con el aval del partido u organización al que perteneciese el solicitante, expresándose el tiempo de militancia.

Con el nuevo gobierno de Negrín, Indalecio prieto, como ministro de Defensa Nacional, ratificó a los distintos comisarios delegados de brigadas, batallones y demás unidades a lo largo del mes de mayo de 1937. En consonancia con la restructuración del ministerio, de 27 de mayo de 1937, se constituyeron, de hecho, las respectivas comisarías correspondientes a las distintas subsecretarías del Ejército de Tierra, Marina y Aviación. También se decidió que el Comisario General de Guerra se incorporase al Estado Mayor Central. Otra reforma realizada por Prieto fue la realizada el 25 de noviembre de 1937 por la que las funciones de los subcomisarios generales del Ejército de tierra debían limitarse exclusivamente a las tareas de inspección del cuerpo de comisarios, a la par que separaba de todos sus empleos al personal de apoyo y asesor del Comisario General, en un intento de limitar la influencia de los comisarios de origen comunista en la organización.

En plana batalla del Ebro, Negrín, como ministro de Defensa Nacional, ratificó la organización que de hecho tenía el Comisariado General de Guerra, aunque con algunos matices. Estableció de manera definitiva el Comisariado del Ejército de Tierra bajo su suprema autoridad y colocando al frente de él al propio Comisario General, como representante del ministro, que era ayudado por una Junta Consultiva. Esta estaba constituida por los subcomisarios generales, que asumían las labores de inspección del Comisariado. Por último, se habilitaba una Escuela de Comisarios.

Tras la pérdida de Cataluña y días antes del golpe de estado del coronel Casado, Negrín decretó la creación Comisariado General de Defensa en el que se refundían los comisariados de Tierra, Flota y Aviación, actuando bajo la dirección directa del titular de Defensa, pasando a ser subordinados suyos los comisarios de las tres armas.