La persecución inglesa de la religión católica se extendió a Irlanda, lo que provocó la salida de muchos religiosos irlandeses que se refugiaron en España. Uno de ellos fue Thomas White, jesuita irlandés, quien consiguió en 1592 la autorización del rey Felipe II para crear en Salamanca un seminario donde los irlandeses católicos pudieran formarse, estando a cargo de la orden jesuita.

Los rectores del colegio siempre fueron jesuitas irlandeses, siendo el primero James Archer al que siguió, en 1622, el propio Thomas White.

En 1608 el Colegio de los Irlandeses fue incorporado de forma oficial a la Universidad de Salamanca gozando así de los mismos privilegios y concesiones que los demás colegios. Dos años después, en 1610, se le otorgó el título de Colegio Real de los Nobles Irlandeses distinguiéndose de los demás por su propio atuendo e insignias. Aunque estuvo enfocado en un principio al clero regular terminó funcionando como noviciado de los jesuitas en Salamanca.

Tuvo varias sedes y, tras la expulsión jesuita de 1767, se les permitió ocupar parte de la sede vacante del anterior complejo jesuita en 1770. Con la Guerra de la Independencia fue ocupado el edificio por los franceses y tuvieron que trasladar la sede al Colegio Mayor Fonseca donde pervivió hasta el año 1951, aña en que fue cerrado por orden gubernamental, habiendo todavía entonces estudiantes irlandeses.