Hijo de Thomas Howard, II duque de Norfolk y Elizabeth Tilney; descendía del tercer hijo del rey Eduardo I, Thomas de Brotherton, 1.er Conde de Norfolk.

Se casó en primer lugar con Ana de York, hija del rey Eduardo IV y Lady Isabel Woodville, el 4 de febrero de 1494 en el Palacio de Placentia. Tras la muerte de Ana en 1511, se casó con Lady Elizabeth Stafford.

Tras la muerte de su padre en 1524, lo sucedió como III duque de Norfolk y II conde de Surrey, y fue nombrado Lord High Treasurer y Earl Marshal, convirtiéndose en uno de los principales nobles del reino. Destacó muchas veces en el campo de batalla, ya que era un hábil soldado. Su poder se incrementó después de que su sobrina Ana Bolena captase la atención del rey Enrique VIII, en algún momento hacia 1527. No obstante, su relación se deterioró a lo largo de 1535 y 1536, hasta que presidió el juicio de Ana en 1536, y emitió una sentencia de muerte contra ella y su hermano.

Utilizó el posterior matrimonio del rey con Ana de Cléveris como una oportunidad para deshacerse de su viejo enemigo Thomas Cromwell, que fue decapitado en 1540. Tras el divorcio del rey de Ana de Cléveris, Norfolk utilizó a otra de sus sobrinas, la adolescente Catherine Howard, para fortalecer su poder en la corte, para lo que organizó un noviazgo entre ella y el rey, de 48 años de edad. No obstante, el reinado de Catherine fue breve.

La ejecución de Catherine Howard significó la caída de Norfolk.En diciembre de 1546, fue arrestado en compañía de su hijo Henry y acusado de traición.Norfolk permaneció en la Torre de Londres a lo largo del reinado de Eduardo VI y su ducado permaneció vacante. Fue liberado por María I en 1553, debido a la condición católica de la familia Howard, y le fue devuelto el ducado.