Hijo de Camillo di Marcello y de Vittoria Colonna. Casado con Orinzia Colonna. En 1554 fue declarado culpable de haber ordenado matar a su madre, Livia. El 16 de marzo de 1554 fue emitida la sentencia que lo condenó a muerte, lo excomulgó y le impuso una multa de 10.000 ducados. Sin embargo, esta no se llevó a cabo y ese mismo año participó con su padre y su primo Marcantonio Colonna en la guerra de Siena.

Cuando fue elegido Papa Pío IV, intentó conseguir su perdón por medio del cardenal Guido Ascanio Sforza, pero el nuevo pontífice respondió negativamente. No obstante, en 1565, cuando el Turco inició un ataque contra Malta, Pío IV le confió el mando de seiscientos hombres. Y el nuevo papa, Pío V, en febrero de 1566, demostró que sus faltas estaban olvidadas, colocándolo al mando, junto con Ascanio della Cornia, de tres mil soldados con destino a Malta.

En 1570 fue nombrado lugarteniente general de la expedición enviada por el Papa en el Levante bajo el mando de Marco Antonio Colonna. En 1571 participó en la nueva campaña en el Levante bajo el mando de Juan de Austria, de nuevo como lugarteniente de Marcantonio. También participó en la campaña de 1572.

En 1577 cuando Marcantonio se convirtió en virrey de Sicilia, le siguió hasta la isla y se convirtió en una especie de vicario general. En el parlamento de 1579 fue galardonado con la ciudadanía de Sicilia.

En febrero de 1581 fue enviado a Malta para sofocar la revuelta de los caballeros contra el gran maestre.