Era hijo de Ferrante Orsini y Beatrice Ferrillo, un miembro de la familia noble romana de los Orsini.

Fue elegido obispo de Muro Lucano 29 de de noviembre de 1560. También se convirtió en refendario del Tribunal Supremo de la Signatura Apostólica y compró el cargo de Oficial de Audiencias de la Cámara Apostólica. El 6 de julio 1562 renunció al gobierno pastoral de la diócesis y el 16 de diciembre del mismo año fue elegido obispo de Spoleto.

El 12 de marzo de 1565, el papa Pío IV le nombró cardenal y 15 de mayo del mismo año recibió el título de San Giovanni a Porta Latina. El 17 de noviembre del mismo año optó por el título de los Santos Marcelino y Pedro.

Participó en el cónclave de 1565 a 1566 que eligió a Pío V. El nuevo Papa le confió la administración de la Archidiócesis de Cosenza, que llevó a cabo del 24 de enero 1569 al 16 de septiembre de 1573. Durante el mismo período desempeñó importantes cargos diplomáticos como legado papal en Francia, donde ejerció presión sobre el rey Carlos IX para contrarrestar los hugonotes y tomar parte en la guerra contra los turcos.

El 9 de julio 1578 optó por el título de Santa Prisca.

En 1580 tuvo éxito en la elección de su sobrino Pedro como su ayudante en la sede de Spoleto, con el derecho a sucederlo en la silla del obispo.