En plana batalla del Ebro, Negrín, como ministro de Defensa Nacional, ratificó la organización que de hecho tenía el Comisariado General de Guerra, aunque con algunos matices. Estableció de manera definitiva el Comisariado del Ejército de Tierra bajo su suprema autoridad y colocando al frente de él al propio Comisario General, como representante del ministro, que era ayudado por una Junta Consultiva. Esta estaba constituida por los subcomisarios generales, que asumían las labores de inspección del Comisariado. Por último, se habilitaba una Escuela de Comisarios.

Tras la pérdida de Cataluña y días antes del golpe de estado del coronel Casado, Negrín decretó la creación Comisariado General de Defensa en el que se refundían los comisariados de Tierra, Flota y Aviación, actuando bajo la dirección directa del titular de Defensa, pasando a ser subordinados suyos los comisarios de las tres armas.

Tras el triunfo del golpe de coronel Casado, el Consejo Nacional de Defensa, presidido por el general Miaja, no extinguió el Comisariado General de Defensa.