Fundado por Real Cédula de Carlos II, con fecha de 1 de agosto de 1867, tras escritura de donación de Ignacio Duarte Quirós a favor de la Compañía de Jesús. Dirigido desde sus comienzos por la orden de los jesuitas, hasta su expulsión en 1767, estuvo vinculado a la Universidad de Córdoba. Abrió el 6 de abril de 1693 en la que había sido la antigua casa de los Duarte. Esta casa contaba con un patio y siete habitaciones y fue agrandada a partir de nuevas donaciones, avanzando sobre la manzana. El colegio era convictorio, es decir, un internado donde vivían los estudiantes. Estuvo bajo el patronazgo real y por eso, los alumnos eran llamados "estudiantes del Rey". Con la expulsión de los jesuitas, y al igual que ocurrió con la Universidad, el Colegio pasó a ser gestionado por los franciscanos. Durante las guerras de la Independencia, el Colegio subsistió con dificultades. Al organizarse el gobierno federal, el Colegio y la Universidad fueron nacionalizados. El Colegio pasó a ser un instituto de enseñanza secundaria en 1854 y, en 1879 perdió su carácter de internado para ser una escuela de alumnos externos. En el año 1907 el colegio fue anexado a la Universidad iniciándose el periodo universitario. Un último hito se produjo en 1998 cuando se fijó el régimen mixto con el cual se admitió el ingreso de mujeres.

El Colegio Montserrat ha sido casa de estudios de muchos hombres decisivos para la historia de Argentina como Juan José Castelli, Juan José Paso, el deán Gregorio Funes. Nicolás Avellaneda o José Figueroa Alcorta, entre otros.

Se declara al Colegio Monserrat como Monumento Histórico Nacional el 14 de Julio de 1938 y Patrimonio Cultural de la Humanidad por la UNESCO, el 1 de Diciembre de 2000.