La construcción de la Catedral fue iniciada en 1531.Aunque se desconoce quién fue el autor de esta planta de tres naves, sí parece claro que entre 1608 y 1615, Francisco Ramírez, participó en la construcción de la cúpula y dos bóvedas laterales. Bartolomé de Nevada se hace cargo de la obra en 1615 y su rol es fundamental en la continuidad y terminación de la obra. La torre de la Catedral se encontraba en pie desde 1620, y se cree que la construcción de la obra en completo fue culminada en 1634, es decir casi 50 años después de haber tomado la decisión de iniciar la obra.

La Catedral fue, entre todas las edificaciones construidas antes de 1713, la más importante ya que sentó precedente en las características arquitectónicas para la construcción de las Iglesias del resto del País y del Continente. El 21 de julio de 1531 el Papa Clemente VII creó la Diócesis de Coro.