Institución creada el 3 de junio de 1910 por decisión de la Junta de Ampliación de Estudios. Quedó integrada dentro del Centro de Estudios Históricos siendo su primer director Ramón Menéndez Pidal que también encabezaba el centro. La idea de su creación ya había sido planteada por Ricardo de Hinojosa y por Rafael Altamira aunque finalmente fue concretada por Josep Pijoán. Sus objetivos eran la investigación en el eje delas relaciones históricas entre España e Italia, la formación de jóvenes becarios en historia y arqueología, el apoyo de aquellos investigadores que emprendieran proyectos en Italia y la colaboración con otros centros extranjeros ubicados en Roma. Sus primeros años estuvieron dedicados a la catalogación, transcripción y publicación de fuentes. La I Guerra Mundial supuso el cese de sus actividades, y al finalizar esta, la Escuela pasó por dificultades con la pérdida de su sede y la falta de fondos. Fueron también críticos los momentos coincidentes con la Guerra Civil Española y la II Guerra Mundial.

En 1947 se produjo su reapertura bajo la dependencia del CSIC y en una nueva sede, un palacete ubicado en la vía Villa Albani que fue adquirido definitivamente en 1964. Fueron años en que se trató de dar un impulso a la institución y en los que se crearon nuevos Institutos asociados como el de Musicología o el Jurídico, aunque desaparecieron en la década de 1970. Con la Transición a la Democracia recibió un nuevo impulso modernizador; entre 1986 y 1992 se fusionó con la Real Academia de España en Roma. De nuevo como centro independiente y bajo la dirección de Javier Arce se covirtió en un centro de referencia siendo destacable su participación en las excavaciones de Tusculum. Desde el año 2014 cuenta con una nueva sede en la vía Sant Eufemia.