Se desconoce la fecha de fundación. Sin embargo, la primera noticia que testifica su existencia nos la facilita una inscripción en la que consta que el obispo de Lugo, Ermefredo, restauró el monasterio en el año 655 y restableció la vida monástica bajo la regla de san Fructuoso. Durante la invasión árabe fue destruido y abandonado. Hacia el año 760 lo restauró Fruela I, albergando en él monjes procedentes del monasterio Agaliense de Toledo, con el abad Argerico y su hermana Sara a la cabeza. El hijo de Fruela, Alfonso II el Casto, que se había refugiado aquí algún tiempo, confirmó a los monjes, el 11 de junio del 811 las donaciones que había realizado su padre.

Cuarenta años más tarde, Ramiro I lo repobló de nuevo con monjes huidos de Andalucía y puso al frente de la comunidad al abad cordobés Fatalis. Nuevas donaciones de Ordoño I al abad Ofilón convirtieron este monasterio en cabeza de los de su entorno. Será a partir del siglo X cuando la regla de San Benito ordenó la vida monástica en este cenobio.

Las múltiples donaciones hechas por los reyes y nobles dan testimonio de su observancia, de su influjo social y espiritual dentro y fuera de la comarca. Fue además parada obligatoria en el Camino de Santiago, durante siglo XIII había en este monasterio unos monjes encargados de atender al peregrino y durante el siglo XVIII, durante tres días los peregrinos podían comer en el refectorio del monasterio la misma ración que se asignaba corrientemente a los monjes. Por otra parte, cuando los peregrinos eran o bien sacerdotes o bien personajes de cierta categoría, también se les daba cama.

A partir del siglo XVI la comunidad benedictina de Samos pertenece a la Congregación de la Observancia de Valladolid, alcanzando en esos tiempos su mayor importancia histórica. Reyes, nobles, obispos y artistas se acogieron a la hospitalidad de este Monasterio, del que salieron personajes importantes en la historia y la cultura de España, resaltando entre sus monjes al P.Benito, Jerónimo Feijóo y ocho Obispos.

En el siglo XIX durante la invasión francesa el Monasterio se convirtió en hospital de guerra, atendiendo simultáneamente a más de 800 heridos. La Desamortización de Mendizábal provocó que los monjes abandonaran el edificio. Éstos retornarían en el año 1880, restaurando los muros del noble edificio y renovando la vida monástica hasta la actualidad.