La Colegiata de Santa María la Mayor de Talavera de la Reina fue erigida como tal por el arzobispo de Toledo Rodrigo Jiménez de Rada en 1211. Probablemente el templo ya se hallaba en funcionamiento como iglesia cristiana al menos un siglo antes, aunque no bajo esa figura jurídica. El proceso de recristianización de la zona fue muy similar a otros enclaves de la marca media que formaban parte de la taifa de Toledo, entregada en 1085 tras la victoria militar de Alfonso VI. Según el estudio de César Pacheco, pese a la escasez de noticias arqueológicas y documentales es prácticamente seguro que el edificio primitivo se erigió sobre la Mezquita Mayor de Talavera, a su vez construida sobre un templo cristiano romano o visigodo del que se apropiaron los musulmanes durante la invasión. En todo caso el privilegio de erección de la colegiata la convertía en la iglesia más importante de la diócesis después de la Catedral de Toledo y respondía a una ferviente petición de los fieles y del clero para hacer frente a la invasión almohade.

Las obras que dieron a la fábrica del templo su aspecto actual comenzaron en la primera mitad del siglo XIV en estilo gótico-mudéjar, reconstrucción a iniciativa del entonces arzobispo de Toledo, Pedro Tenorio. En 1446 estaba finalizada la capilla mayor, y hacia 1469 se llevaba a cabo la obra del claustro. A finales del siglo XV el templo se hallaba completamente construido y bajo el patronazgo de las familias más importantes de Talavera, como los Ayala, los Cebolla y los Condes de Oropesa. A principios del siglo XVIII se añadieron los cuerpos superiores de la torre y se construyó una nueva sacristía.

La colegiata fue saqueada por los franceses durante la Guerra de la Independencia, e incendiada en 1846. Como consecuencia de los acontecimientos del siglo XIX consecuentes a la invasión napoleónica y a las sucesivas desamortizaciones, decayó institucional y económicamente perdiendo su condición de colegiata en 1851, fecha en que la Corona española firma el Concordato con la Santa Sede. Actualmente se mantiene como iglesia parroquial.

El edificio fue declarado Bien de Interés Cultural en 1931.